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記憶B細(xì)胞是體液免疫記憶的重要組成部分,，由病原體或疫苗等抗原刺激機(jī)體通過(guò)免疫應(yīng)答反應(yīng)所產(chǎn)生。記憶B細(xì)胞本身不分泌抗體,，但是相同或相關(guān)病原體再次入侵時(shí),，可快速分化成分泌抗體的漿細(xì)胞或再次進(jìn)入生發(fā)中心（Germinal Center,，GC），為機(jī)體提供免疫保護(hù)作用,。記憶B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫記憶是機(jī)體預(yù)防和消除病原體感染最主要的免疫學(xué)機(jī)制之一,，其分化異常與人類某些自身免疫病、過(guò)敏以及腫瘤相關(guān),。記憶B細(xì)胞起源于前生發(fā)中心（pre-Germinal Center,，pre-GC）和GC階段，經(jīng)歷產(chǎn)生、維持和召回等動(dòng)態(tài)過(guò)程,，并受到外界環(huán)境和自身因素的精確調(diào)控,。轉(zhuǎn)錄調(diào)控是決定淋巴細(xì)胞分化命運(yùn)的核心機(jī)制之一，但目前記憶B細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制仍有待明確,。

本研究利用細(xì)胞移植和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序,，鑒定出了起源于pre-GC階段的記憶B細(xì)胞及其前體中高表達(dá)的一系列轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，其中包括Notch2,。利用CRISPR-Cas9遺傳學(xué)篩選,，研究發(fā)現(xiàn)Notch2缺陷嚴(yán)重影響記憶B細(xì)胞的分化。利用不同B細(xì)胞亞群Notch2條件性敲除小鼠模型,，進(jìn)一步證明了Notch2能夠促進(jìn)pre-GC階段記憶B細(xì)胞的形成,，但不影響GC B細(xì)胞和短壽漿細(xì)胞的分化。機(jī)制研究表明,，Notch2信號(hào)能夠促進(jìn)包括補(bǔ)體受體CD21在內(nèi)的BCR信號(hào)通路關(guān)鍵組分的表達(dá),，并增強(qiáng)記憶B細(xì)胞及其前體中BCR信號(hào)的強(qiáng)度；BCR信號(hào)激活又能夠通過(guò)翻譯依賴機(jī)制增加活化B細(xì)胞表面的Notch2蛋白表達(dá),。膜型Notch2通過(guò)與其周圍細(xì)胞所表達(dá)的配體Dll1結(jié)合后被切割,，產(chǎn)生能夠入核的活性胞內(nèi)段，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用,。然而,，Notch2對(duì)于GC起源的記憶B細(xì)胞的形成并非必需，表明起源于pre-GC和GC階段的記憶B細(xì)胞的形成受不同轉(zhuǎn)錄機(jī)制所調(diào)控,。本研究首次鑒定了pre-GC階段記憶B細(xì)胞分化的核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,，為長(zhǎng)效疫苗的研發(fā)、感染性疾病的預(yù)防提供理論依據(jù),。

研究模型圖：Notch2信號(hào)和BCR信號(hào)的相互作用促進(jìn)邊緣區(qū)B細(xì)胞和pre-GC階段記憶B細(xì)胞的形成

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所2019級(jí)博士研究生徐婷婷和2023級(jí)博士生（碩博）張?zhí)煊顬楸疚?/span>的共同第一作者,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所黃傳新研究員為本文的通訊作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、國(guó)家自然科學(xué)基金,、上海市高水平地方高校創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目、上海市細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控與疾病前沿科學(xué)研究基地等的支持,。