Ku70由XRCC6基因編碼,，通常與Ku80形成異二聚體,，參與識(shí)別DNA雙鏈斷裂位點(diǎn),，起始非同源末端連接（NHEJ）通路修復(fù)斷裂DNA1,。除此之外,，Ku70還參與端粒維持,、細(xì)胞凋亡調(diào)控2,；通過V（D）J重排影響免疫細(xì)胞發(fā)育,；作為胞質(zhì)DNA感受器,，調(diào)控先天免疫中干擾素和促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生3,；以及促進(jìn)T細(xì)胞激活，增強(qiáng)與衰老相關(guān)的自身免疫性疾病4,。已知FOXP3復(fù)合體中有Ku70存在5,，但其功能未知，特別是在不同類型的適應(yīng)性免疫細(xì)胞中是否存在獨(dú)立于其DNA修復(fù)的非經(jīng)典功能尚不清楚,。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，肺腺癌腫瘤組織相比癌旁組織，Ku70蛋白表達(dá)更高,，并且Ku70在肺腺癌（LUAD）中的表達(dá)與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān),；同時(shí)，肺腺癌的腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞中Ku70表達(dá)比傳統(tǒng)T（Tconv）細(xì)胞和CD8+ 細(xì)胞更高,。通過構(gòu)建Foxp3啟動(dòng)子調(diào)控的Ku70條件性敲除的小鼠模型,，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長在Ku70敲除的小鼠中，多種組織中的Treg數(shù)量顯著降低,，在肺組織中尤其明顯,。在過繼性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸炎模型中，Ku70缺失的Treg細(xì)胞不能逆轉(zhuǎn)結(jié)腸炎的發(fā)展,。在LLC和B16F10兩種肺定植腫瘤模型中,，特異性敲除Treg中Ku70的小鼠腫瘤定植受限，Treg細(xì)胞浸潤減少,，表明Treg中Ku70的缺陷增強(qiáng)了肺部抗腫瘤反應(yīng),。這些結(jié)果提示DNA修復(fù)蛋白Ku70可直接調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞功能并影響免疫穩(wěn)態(tài)，尤其是肺臟的免疫穩(wěn)態(tài),。
為了進(jìn)一步闡明Ku70對(duì)人Treg細(xì)胞功能的影響,，研究團(tuán)隊(duì)通過敲低人iTreg 細(xì)胞中Ku70的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Ku70的敲低改變了Treg 細(xì)胞中FOXP3,、CD25,、CTLA4等多種功能分子的表達(dá)，體外抑制實(shí)驗(yàn)表明Ku70的敲低顯著損傷了Treg細(xì)胞抑制CD8+ T細(xì)胞增殖的能力,，表明Ku70對(duì)人和小鼠Treg細(xì)胞功能的維持均起著至關(guān)重要的作用,。
研究團(tuán)隊(duì)通過免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Ku70與FOXP3存在不依賴于DNA的直接相互作用，且通過Ku70的Ku核心區(qū)（351-500aa）與FOXP3的鋅指區(qū)（190-238aa）相互作用,。腫瘤浸潤性Treg細(xì)胞的RNA-seq分析揭示包括Tnfrsf19在內(nèi)多個(gè)FOXP3靶向調(diào)控的基因表達(dá)改變,，ChIP-seq分析表明FOXP3和Ku70在小鼠Treg細(xì)胞中共享大量靶基因。通過熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)和ChIP-qPCR實(shí)驗(yàn),，進(jìn)一步證明了人Treg細(xì)胞中Ku70特異性地結(jié)合FOXP3占據(jù)的染色質(zhì)位點(diǎn),，并影響FOXP3的轉(zhuǎn)錄活性。
綜上，研究團(tuán)隊(duì)揭示了Ku70獨(dú)立于NHEJ的非經(jīng)典功能,，即DNA修復(fù)蛋白Ku70結(jié)合Treg細(xì)胞的核心轉(zhuǎn)錄因子FOXP3,，維持FOXP3的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)能力，支持Treg細(xì)胞的免疫抑制功能,，揭示了Ku70在免疫調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用,。在Treg細(xì)胞中Ku70的缺陷會(huì)抑制肺腫瘤的生長，促進(jìn)抗腫瘤免疫,，表明靶向Ku70不僅可以影響腫瘤細(xì)胞增殖,，還能調(diào)控腫瘤免疫，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的雙重控制,，從全新的角度解析DNA修復(fù)通路對(duì)免疫調(diào)控的影響，并為臨床抗腫瘤免疫治療提供了新思路,。
圖1. Ku70結(jié)合Treg細(xì)胞核心轉(zhuǎn)錄因子FOXP3,，維持其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)能力，支持Treg細(xì)胞免疫抑制功能
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所博士生黃倩茹,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院博士生田娜,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院碩士生章劍鋒，以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所博士生宋詩陽為本文的共同第一作者,。上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院汪川醫(yī)師,，芬蘭奧盧大學(xué)生化與分子醫(yī)學(xué)學(xué)院陳志教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院周謙君主任醫(yī)師,，以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所李斌研究員為本文通訊作者,。本研究得到國家科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)基金,、上海市科委等項(xiàng)目資助,，依托上海市免疫學(xué)研究所公共平臺(tái)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院公共技術(shù)平臺(tái),、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院動(dòng)科部,、上海交通大學(xué)高性能計(jì)算中心、賽業(yè)生物動(dòng)科部等平臺(tái)的技術(shù)支持,。本研究還得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉幼瓊研究員等老師和同學(xué)指導(dǎo)與幫助,。
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李斌教授，二級(jí)研究員,、余?（Hè) 學(xué)者,、上海交大特聘教授、國家基金委免疫學(xué)杰青,、上海市領(lǐng)軍人才,、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人，上海市免疫學(xué)研究所科研副所長&課題組長、上海市歐美同學(xué)會(huì)副會(huì)長&生物醫(yī)藥分會(huì)會(huì)長,、中國生物物理學(xué)會(huì)感染與免疫分會(huì)副會(huì)長,、CBIITA聯(lián)盟免疫治療藥物分會(huì)主任委員、PENN Medicine China Club 副會(huì)長,；European Journal of Immunology執(zhí)行副主編,、CMI編委、JGG 編委等,。
課 題 組 介 紹
李斌教授主要研究方向聚焦在FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及其臨床應(yīng)用,。先后承擔(dān)國家基金委杰出青年基金、重點(diǎn)項(xiàng)目（3項(xiàng)）,、移植免疫專項(xiàng),、中美及中波國際合作項(xiàng)目等。2009年回國以來,，在國際一流學(xué)術(shù)期刊如Immunity,、Nature Immunology、Nature Communications,、PNAS等發(fā)表FOXP3+Treg領(lǐng)域一系列通訊及共同通訊作者論文一百余篇,，H-index: 53，i10-index: 144,。
博士后招聘要求
1,、要求：
1）在國內(nèi)外高校或研究所獲得免疫學(xué),、分子生物學(xué),、細(xì)胞生物學(xué)、合成生物學(xué)等相關(guān)專業(yè)博士學(xué)位,。應(yīng)屆畢業(yè)生優(yōu)先考慮,。年齡一般不超過35歲。
2）博士后申請(qǐng)人在國際高水平學(xué)術(shù)期刊上以第一作者/共同第一作者身份發(fā)表學(xué)術(shù)論文,，以及在免疫治療,、CAR-T細(xì)胞構(gòu)建、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析等方向經(jīng)驗(yàn)豐富者優(yōu)先考慮,。
3）具有良好的中英文閱讀和寫作能力,。
4）具有良好的職業(yè)道德和團(tuán)隊(duì)協(xié)作精神，責(zé)任心強(qiáng),，身體健康,。
2. 工作職責(zé)：
完成獨(dú)立課題，協(xié)助PI指導(dǎo)研究生,、管理實(shí)驗(yàn)室,，參與申請(qǐng)基金等,。
應(yīng)聘材料及聯(lián)系方式
有意者請(qǐng)將個(gè)人簡歷、2-3名推薦人聯(lián)系方式以及應(yīng)聘者認(rèn)為重要的相關(guān)材料以電子郵件形式發(fā)送至[email protected],，郵件命名的格式：李斌課題組+博士后+姓名,，應(yīng)聘材料將予以嚴(yán)格保密。經(jīng)審核合格的候選者我們將會(huì)郵件通知面試的具體時(shí)間,、地點(diǎn)及其他相關(guān)事項(xiàng),。我們將根據(jù)申請(qǐng)者情況，按照上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院和上海市免疫學(xué)研究所有關(guān)政策,，提供有競爭力的薪酬待遇,，該廣告長期有效。
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