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調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）作為CD4⁺T細胞的獨特亞群,，具有免疫抑制功能,，維持免疫穩(wěn)態(tài),。Treg細胞重要標志是表達轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，后者調(diào)控Treg細胞的分化和功能。炎癥微環(huán)境及誘導慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）的藥物可能導致Foxp3蛋白穩(wěn)定性受損，使Treg轉(zhuǎn)變?yōu)樾?yīng)T細胞樣表型,，從而促進自身效應(yīng)性T細胞和其它先天免疫細胞的激活，這一轉(zhuǎn)變成為許多自身免疫疾病出現(xiàn)的導火索,。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)控Foxp3穩(wěn)定性和Treg功能的機制不清楚,。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）是分泌蛋白折疊和質(zhì)量控制的中心，錯誤折疊的蛋白通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ERAD）途徑被識別并降解,。在應(yīng)激條件下,，未折疊或者錯誤折疊的蛋白的積累激活三條內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)通路：IRE1α、PERK和ATF6,，其中IRE1α被認為是ERAD復(fù)合體的內(nèi)源性底物,，其降解涉及E3泛素連接酶HRD1和未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）分子伴侶BIP。IRE1α 在Treg細胞中由ERAD介導的降解機制仍待探討,。已有研究表明酵母p24蛋白（TMED4）可以防止錯誤折疊的蛋白進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分泌的囊泡,，并且其表達能被多種ERS誘導劑激活，TMED4是否參與Treg細胞ERS調(diào)控及其具體機制仍然不為所知,。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)在T細胞和Treg細胞中發(fā)揮著重要作用,。與其他CD4⁺T細胞不同，Treg細胞主要依賴線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）來滿足其能量需求,；另外,，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和線粒體OXPHOS缺陷是細胞活性氧（ROS）的主要來源，抗氧化轉(zhuǎn)錄因子NRF2參與清除ROS,。由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導的UPR高度依賴氧化還原信號的響應(yīng),，線粒體OXPHOS和細胞ROS水平的波動將對Treg細胞的功能至關(guān)重要，并且Treg細胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),、線粒體OXPHOS和抗氧化反應(yīng)之間的相互作用機制和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)也需深入探索,。

圖1.在人的多種腫瘤中，TMED4與腫瘤浸潤Treg細胞ERS相關(guān)基因和FOXP3表達呈正相關(guān)

本研究對癌癥基因組圖譜（TCGA）的多種癌癥數(shù)據(jù)集（結(jié)腸癌（COAD）,、直腸癌（READ）,、肺腺癌（LUAD）、肝癌（LIHC）和胃癌（STAD））基因表達譜進行的相關(guān)性分析，揭示了ERS相關(guān)基因的表達譜以及Treg標志基因的表達譜與TMED4之間存在很強的正相關(guān)性,。此外,，對人類結(jié)直腸癌、胃癌和腎癌樣本中分選出的CD4⁺CD25^highTreg 細胞進行的mRNA表達相關(guān)性分析結(jié)果進一步發(fā)現(xiàn),，TMED4的表達與腫瘤浸潤Treg細胞的ERS激活相關(guān)基因和FOXP3表達高度正相關(guān)（圖1）,。

圖2. Tmed4缺失以細胞內(nèi)在的方式下調(diào)Treg細胞的特征圖譜和其體外抑制功能

為進一步探討TMED4通過ERS參與調(diào)控Treg細胞功能的機制，作者通過對比野生型和Tmed4在Treg中特異性敲除小鼠（Tmed4^ΔTreg）的表型,，發(fā)現(xiàn)Tmed4^ΔTreg小鼠相比于野生型小鼠表現(xiàn)出脾臟腫大,、體重下降以及非淋巴器官淋巴細胞浸潤增加等自身炎癥表型，流式分析顯示Tmed4^ΔTreg小鼠淋巴器官中T細胞高度活化且分泌更多的炎癥因子IFN-γ和IL-17,。此外,，本研究通過RNA-seq、體外抑制實驗,、骨髓過繼轉(zhuǎn)移模型（Bone marrow chimera）和嵌合體雌性小鼠模型（Female Chimera）等綜合驗證了TMED4以細胞內(nèi)在的方式在維持Treg細胞Foxp3以及其他重要Treg表征分子的穩(wěn)定表達和正常抑制功能中發(fā)揮著重要作用,。為探究Tmed4缺失對Treg細胞在體內(nèi)對病理生理的影響，本研究利用實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型（EAE）,、T細胞誘導的慢性腸炎模型（T cell-induced chronic colitis）以及MC38皮下瘤小鼠模型,，揭示了Tmed4缺失會促進效應(yīng)性T細胞，尤其是Th1和CD8⁺T細胞的活化,，導致小鼠自身免疫性炎癥的惡化和促進抗腫瘤免疫,。

圖3. ROS清除劑或NRF2誘導劑可回補Foxp3的表達和Tmed4缺失的Treg細胞的抑制功能

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)Tmed4的缺失顯著下調(diào)IRE1α蛋白水平及其下游XBP1信號通路。Seahorse實驗揭示了Tmed4缺失導致Treg細胞線粒體受損,，使其更依賴于糖酵解途徑而非氧化磷酸化，胞內(nèi)總體ROS及線粒體ROS水平明顯上調(diào),。通過ROS清除劑NAC以及NRF2誘導劑均能夠在體內(nèi)外有效回補Treg細胞Foxp3的表達和抑制功能（圖3）,。此外，本研究還通過Ern1^ΔTreg（Treg中特異性缺失IRE1α）小鼠,、IRE1α 通路抑制劑（4μ8C和KIRA6）處理,、IRE1α 蛋白回補（Sindbis病毒過表達）以及PERK通路抑制（siRNA抑制PERK表達）等方法揭示了TMED4特異性通過IRE1α-XBP1信號軸調(diào)控Treg細胞Foxp3表達和抑制功能的機制。

圖4. TMED4抑制HRD1/BIP介導的IRE1α降解

由于IRE1α蛋白水平的下調(diào)是TMED4缺失的Treg細胞功能受損的主要原因,，本研究驗證了TMED4促進IRE1α,、HRD1（ERAD復(fù)合物組分）及BIP結(jié)合。TMED4通過抑制ERAD介導的IRE1α蛋白的K48泛素化降解,，進而維持IRE1α 蛋白水平（圖4）,。

圖5. 圖文摘要（左）及封面圖構(gòu)思（右）：TMED4在Treg中維持ER應(yīng)激反應(yīng)和線粒體活性以避免細胞ROS過度積累導致Foxp3表達和細胞抑制功能受損（左）；取《西游記》孫悟空師徒過火焰山之意,，孫悟空三借芭蕉扇（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）撲滅火焰山火（損壞的線粒體產(chǎn)生的活性氧）（右）,。

綜上，本研究揭示了TMED4在平衡ER應(yīng)激反應(yīng)和ROS中所起的作用（圖5），揭示靶向TMED4調(diào)控的Treg細胞抑制功能可以作為自身免疫性疾病和抗腫瘤免疫的有效策略,。

上海市免疫學研究所吳學鋒組直博生蔣真言,、王會子，李斌組博士后王曉霞和重慶師范大學郝友進組研究生朵泓睿為本文的共同第一作者,，吳學鋒研究員,、李斌研究員以及郝友進教授為共同通訊作者。該工作得到了免疫所蘇冰教授,，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科王正廷副主任醫(yī)師,，武漢大學生命科學學院劉勇教授，上海交通大學基礎(chǔ)醫(yī)學院侯照遠研究員和張鵬研究員等大力支持,。該研究得到國家重點研發(fā)計劃,、國家自然科學基金、上海市科委等基金項目資助,，以及上海交通大學基礎(chǔ)醫(yī)學院和上海市免疫學研究所公共技術(shù)平臺和行政管理部門的支持,。

文章鏈接：https://www.jci.org/articles/view/179874

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