炎癥反應(yīng)是機(jī)體免疫防御的核心過程，既能有效消除病原體，也參與組織修復(fù)。然而，炎癥反應(yīng)失調(diào)可能導(dǎo)致一系列慢性炎癥性疾病，包括炎癥性腸病（IBD）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），這些疾病統(tǒng)稱為免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病（IMIDs），并可能進(jìn)一步發(fā)展為危及生命的高炎癥狀態(tài)，如噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）1–3。IMIDs的主要病理特征是巨噬細(xì)胞的異常激活，這不僅加劇組織損傷，持續(xù)性炎癥加重。深入研究巨噬細(xì)胞活化的分子調(diào)控機(jī)制，對于精準(zhǔn)干預(yù)炎癥反應(yīng)具有重要的科學(xué)價值和臨床意義。
選擇性多聚腺苷酸化（Alternative Polyadenylation, APA）是RNA代謝的重要調(diào)控機(jī)制，通過選擇不同的多聚腺苷酸化位點生成不同長度的3'非翻譯區(qū)（3'UTR），從而影響mRNA的穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)運(yùn)、翻譯效率以及蛋白質(zhì)的功能調(diào)控4,5。近年來，APA的功能逐漸被揭示，但其在免疫細(xì)胞中的調(diào)控作用和對炎癥反應(yīng)的影響尚未完全闡明。Nudt21是一種核心多聚腺苷酸化因子，其主要通過結(jié)合RNA序列，參與APA過程并調(diào)控3'UTR長度。然而，Nudt21在免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病中的作用及其對巨噬細(xì)胞功能的具體調(diào)控機(jī)制缺乏系統(tǒng)研究。
本研究發(fā)現(xiàn)，Nudt21在多種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病中顯著上調(diào)。為了進(jìn)一步闡明Nudt21對巨噬細(xì)胞功能的影響，研究團(tuán)隊構(gòu)建了巨噬細(xì)胞特異性Nudt21敲除小鼠模型（Nudt21-LyzMCre）。通過研究結(jié)腸炎和噬血細(xì)胞綜合征兩種炎癥小鼠模型，發(fā)現(xiàn)Nudt21敲除顯著降低炎癥反應(yīng)并緩解疾病進(jìn)展，伴隨促炎性細(xì)胞因子水平的明顯降低（圖1）。
圖1.巨噬細(xì)胞特異性Nudt21敲除小鼠緩解炎癥，伴隨促炎細(xì)胞因子水平降低。
進(jìn)一步結(jié)合高深度RNA測序和PDUI分析（多聚腺苷酸位點使用指數(shù)分析）發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞中Nudt21敲除后自噬相關(guān)基因 Map1lc3b 和Ulk2的3'UTR縮短，mRNA穩(wěn)定性增強(qiáng)，導(dǎo)致自噬活性顯著提高。自噬激活降低了NF-κB信號通路的活性，抑制了促炎性細(xì)胞因子的釋放。這表明，Nudt21通過調(diào)控自噬相關(guān)基因的3'UTR長度影響巨噬細(xì)胞的自噬活性，從而對炎癥激活發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用（圖2）。
圖2. Nudt21敲除后，自噬相關(guān)基因Map1lc3b和Ulk2的3'UTR縮短，mRNA穩(wěn)定性增強(qiáng)。
該研究揭示了Nudt21通過3'UTR選擇性多聚腺苷酸化（3'UTR-APA）調(diào)控自噬基因表達(dá)，從而影響巨噬細(xì)胞活化狀態(tài)的分子機(jī)制（圖3）。這一發(fā)現(xiàn)深化了人們對RNA代謝與巨噬細(xì)胞功能之間復(fù)雜關(guān)系的認(rèn)識，為精準(zhǔn)干預(yù)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)提供了全新思路。未來，針對自噬基因3'UTR的調(diào)控策略有望成為治療炎癥性疾病的潛在靶點。
圖3. Nudt21通過3'UTR選擇性多聚腺苷酸化調(diào)控自噬基因mRNA穩(wěn)定性，從而影響巨噬細(xì)胞炎性活化狀態(tài)。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所博士研究生陳韻竹為本文的第一作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所李華兵研究員為本文通訊作者。本研究得到國家自然科學(xué)基金委（杰出青年科學(xué)基金：82325024、專項項目：82341017、重點項目：82030042、面上項目：32070917）、上海市衛(wèi)健委項目（新興交叉領(lǐng)域研究專項：2022JC001、衛(wèi)生健康學(xué)科帶頭人:2022XD047）資助，依托上海市免疫學(xué)研究所公共平臺、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院公共技術(shù)平臺、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院動科部、賽業(yè)生物等平臺的技術(shù)支持。本研究還得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系張晶研究員、留筱廈副研究員、博士研究生鄭鄧昊，以及上海市免疫學(xué)研究所葉幼瓊研究員等的指導(dǎo)與幫助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41423-024-01237-8
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李華兵，二級教授，博士生導(dǎo)師，重慶醫(yī)科大學(xué)副校長，免疫創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化研究院院長；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所資深研究員，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心特聘教授；耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫生物學(xué)系兼聘教授；國家杰出青年基金獲得者。
2002年本科畢業(yè)于南開大學(xué)并于2005年獲得南開大學(xué)碩士學(xué)位，2011年在新澤西州立大學(xué)獲得博士學(xué)位，2017年在耶魯大學(xué)完成博士后研究。2017年8月正式入職上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)與微生物學(xué)系擔(dān)任課題組長，建立RNA表觀免疫課題組。2024年6月起調(diào)任重慶醫(yī)科大學(xué)黨委常委、副校長，兼任重慶醫(yī)科大學(xué)免疫創(chuàng)新轉(zhuǎn)化研究院院長。
最近五年的相關(guān)研究成果以通訊（含共同通訊）作者身份發(fā)表于 Nature、Nature Immunology（封面）、Immunity、Nature Aging、Cell Research、PNAS、Science Advances（3篇）、Nature Communications等國際學(xué)術(shù)期刊。作為項目負(fù)責(zé)人主持國家自然科學(xué)基金委員會醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)國家杰出青年科學(xué)基金、原創(chuàng)探索計劃項目、腫瘤微環(huán)境重點專項項目、重點項目、國際合作與交流項目、面上項目、重大研究計劃培育項目，上海市衛(wèi)生健康專項，上海市“科技創(chuàng)新行動計劃”項目和科技部重點研發(fā)計劃子課題等國家和上海市項目；入選上海市衛(wèi)生健康學(xué)科帶頭人、國家海外高層次青年人才項目和上海市“東方學(xué)者”特聘教授等人才項目。擔(dān)任中國免疫學(xué)會常務(wù)理事、中國免疫學(xué)會基礎(chǔ)免疫分會委員，中國細(xì)胞生物學(xué)會免疫細(xì)胞生物分會常務(wù)理事、副秘書長，上海市免疫學(xué)會常務(wù)理事、上海市免疫學(xué)會青年工作委員會主任委員等學(xué)術(shù)職務(wù)。
李華兵課題組近年來深入系統(tǒng)地研究RNA修飾如何調(diào)控免疫細(xì)胞的功能以及在腸道炎癥和腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，現(xiàn)根據(jù)課題研究的需要，課題組面向社會公開招聘，歡迎更多優(yōu)秀的人才（包括博士后和技術(shù)員）加入團(tuán)隊共同推進(jìn)課題進(jìn)展，課題組將為擬加入的成員提供具有競爭力的待遇、一流的研究平臺和良好的發(fā)展前景。
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