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胰腺星狀細(xì)胞（PSCs）是胰腺癌腫瘤微環(huán)境（TME）中的關(guān)鍵組分,，占基質(zhì)成分的50%以上,。在正常生理狀態(tài)下，靜息型PSCs維持著胰腺的正常結(jié)構(gòu)和外分泌功能,。然而,，在胰腺癌等病理?xiàng)l件下,，PSCs會(huì)被激活，進(jìn)而過(guò)度分泌膠原蛋白,，破壞細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的動(dòng)態(tài)平衡,。同時(shí)，作為腫瘤組織生長(zhǎng)因子的主要來(lái)源,，激活的PSCs還顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖,、侵襲和耐藥性¹。值得注意的是,，現(xiàn)有研究多將激活的PSCs視為均質(zhì)群體進(jìn)行研究,，忽視了其內(nèi)在的細(xì)胞異質(zhì)性，這使得相關(guān)研究成果在臨床轉(zhuǎn)化中面臨局限性^2-3,。因此,，系統(tǒng)闡明PSCs在胰腺癌TME中的激活調(diào)控機(jī)制、細(xì)胞異質(zhì)性特征及其與TME其他組分的相互作用,，對(duì)于開(kāi)發(fā)新型胰腺癌靶向治療策略具有重要意義,。

為深入解析PSCs在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地整合了流式分選PSCs的轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組數(shù)據(jù),、單細(xì)胞與空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)以及原位測(cè)序等多組學(xué)數(shù)據(jù),，系統(tǒng)比較了癌旁/正常組織與胰腺癌組織中PSCs的組成特征。研究首次揭示了PSCs從靜息到激活轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵調(diào)控因子,，并成功鑒定了四種具有不同功能的腫瘤相關(guān)胰腺星狀細(xì)胞（TPSCs）亞群,。研究發(fā)現(xiàn)，壓力與低氧信號(hào)通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳重塑,，驅(qū)動(dòng)了PSCs在胰腺癌中的激活,。激活后的PSCs可進(jìn)一步分化為三種主要亞群：（1）炎癥相關(guān)的CCL19⁺ TPSCs，主要富集于免疫細(xì)胞密集區(qū),；（2）具有平滑肌細(xì)胞特征的 MYH11⁺ TPSCs,，主要定位于非惡性基質(zhì)區(qū)域；（3）具有向癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（myCAFs）分化潛能的PLXDC1⁺ TPSCs,，主要分布于惡性腫瘤細(xì)胞邊界的基質(zhì)區(qū)域,，且與患者不良預(yù)后顯著相關(guān)。

特別值得注意的是,，研究發(fā)現(xiàn)PLXDC1⁺ TPSCs與侵襲性LRRC15⁺ myCAFs和SPP1⁺巨噬細(xì)胞在腫瘤邊界形成緊密的空間共定位,，通過(guò)復(fù)雜的相互作用共同構(gòu)建了纖維化和免疫抑制微環(huán)境，導(dǎo)致CD8⁺ T細(xì)胞的耗竭與排斥,。通過(guò)體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn),，研究進(jìn)一步證實(shí)了PLXDC1⁺ TPSCs具有誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞耗竭的能力,。此外，通過(guò)對(duì)接受免疫檢查點(diǎn)抑制治療（ICB）的胰腺癌患者單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的深入分析,，研究揭示了PLXDC1⁺  TPSCs與T細(xì)胞耗竭正相關(guān),，并在臨床隊(duì)列中驗(yàn)證了PLXDC1⁺ TPSCs與免疫治療療效不佳的顯著關(guān)聯(lián)。

本研究首次在單細(xì)胞和空間維度上系統(tǒng)解析了胰腺癌中PSCs的異質(zhì)性特征及其功能調(diào)控網(wǎng)絡(luò),，不僅為深入理解PSCs在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制提供了新的見(jiàn)解,，更為開(kāi)發(fā)基于靶向腫瘤邊界富集的PLXDC1⁺ TPSCs的新型靶向治療策略奠定了重要的理論基礎(chǔ)。研究提出的靶向PSCs的治療策略,，有望為改善胰腺癌患者的治療效果提供新的思路,。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所杜艷華副研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院博士研究生趙一舟和海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院李居?xùn)|博士為文章的共同一作,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉幼瓊研究員,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院鄒多武教授、海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院邵成浩教授和河北大學(xué)附屬醫(yī)院程樹(shù)杰教授為文章的共同通訊作者,。該工作得到了上海市免疫學(xué)研究所李斌教授的大力支持,。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市自然科學(xué)基金和上海交通大學(xué)“2030”計(jì)劃等項(xiàng)目資助,，以及上海市免疫學(xué)研究所成像,、測(cè)序等平臺(tái)的技術(shù)支持。

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