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新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）自爆發(fā)以來持續(xù)進(jìn)化并不斷產(chǎn)生新的變異株，尤其是Omicron變異株及其子代毒株，具有較強(qiáng)的免疫逃逸能力，對公共衛(wèi)生安全構(gòu)成新的挑戰(zhàn)。在此背景下，上海市免疫學(xué)研究所葉菱秀團(tuán)隊(duì)、蘇冰團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科瞿介明團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了為期18個(gè)月的縱向研究，分析了經(jīng)歷一次新冠病毒感染（BA.5/BF.7突破感染）或兩次感染（BA.5/BF.7突破感染和XBB感染）的人群中各變異株特異性和交叉反應(yīng)抗體的動(dòng)態(tài)變化特征。

研究發(fā)現(xiàn)，一次感染組中抗體水平隨時(shí)間逐漸下降，并有原型株疫苗誘導(dǎo)的免疫印記現(xiàn)象；在兩次感染組中，經(jīng)歷XBB感染后BA.5/BF.7、XBB1.5、JN.1等Omicron變異株中和抗體滴度顯著升高，免疫印記也由原型株轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>BA.5/BF.7（圖1）。這些結(jié)果表明，Omicron重復(fù)感染增加了中和抗體的廣度，包括對JN.1等新型變異株的中和能力。

圖1. Omicron重復(fù)感染增加了中和抗體的廣度

      接下來分析中和抗體效力發(fā)現(xiàn)，一次感染組中XBB.1.5中和抗體效力隨時(shí)間升高，表明發(fā)生了抗體親和力成熟；而兩次感染組中，除XBB.1.5外，BA.5、JN.1和KP.3中和抗體效力也在XBB感染后升高，表明重復(fù)感染增強(qiáng)包括JN.1等新變異株在內(nèi)的Omicron變異株的中和抗體效力。

圖2. Omicron重復(fù)感染增強(qiáng)中和抗體效力

      研究團(tuán)隊(duì)使用抗原吸附實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步分析了毒株特異性和不同毒株間交叉反應(yīng)的抗體水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩次Omicron感染后BA.5、XBB.1.5、JN.1及XEC等變異株抗體中與SARS-CoV-2原型株交叉反應(yīng)的抗體的比例降低，而Omicron毒株之間具有較強(qiáng)交叉反應(yīng)。BA.5/BF.7突破感染和XBB感染誘導(dǎo)的JN.1中和抗體與BA.5和XBB.1.5交叉反應(yīng)，而與SARS-CoV-2原型株的交叉反應(yīng)較弱（圖3）。并且，既往Omicron變異株感染誘導(dǎo)的JN.1交叉中和抗體對后續(xù)JN.1的感染具有保護(hù)作用。

圖3. BA.5/BF.7突破感染和XBB感染誘導(dǎo)與JN.1交叉反應(yīng)的抗體

圖4. Omicron感染對中和抗體廣度和效力的影響

本研究揭示了重復(fù)感染對個(gè)體抗體應(yīng)答水平的影響（圖4），不僅強(qiáng)調(diào)了持續(xù)監(jiān)測和評估SARS-CoV-2變異株免疫逃逸能力的必要性，還為未來疫苗接種策略的制訂和開發(fā)新型免疫增強(qiáng)手段提供了關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)，對公共衛(wèi)生防控具有重要指導(dǎo)意義。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所博士后游蕾、碩士生張露凝和實(shí)驗(yàn)師歐陽生群為本文的共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉菱秀研究員、蘇冰教授和瑞金醫(yī)院瞿介明教授為本文的共同通訊作者。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2021YFA1301400、2024YFC3044400）、國家科技重大專項(xiàng)（2023ZD0506200）、國家自然科學(xué)基金（31930035、3231101303）、上海市科委科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃（22JC1402600）、上海市科委2023年度生物醫(yī)藥定向項(xiàng)目（23DX1900300）、上海交通大學(xué)“2030計(jì)劃”（2030-B23）、 中國博士后科學(xué)基金（2024M762018）、國家資助博士后研究人員計(jì)劃（GZC20241042）等項(xiàng)目的資助。感謝上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院、上海市免疫學(xué)研究所以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院各平臺(tái)和行政管理部門的鼎力支持。