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免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（Immune checkpoint blockade, ICB）為臨床癌癥治療帶來了革命性突破，但在大多數(shù)實(shí)體瘤患者仍存在低響應(yīng)率的臨床難題。浸潤性腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（Tumor-associated neutrophils, TANs）是抑制ICB響應(yīng)率的關(guān)鍵免疫抑制性群體，因此，深入解析TANs在實(shí)體瘤進(jìn)展過程中的作用和相關(guān)調(diào)控機(jī)制，對預(yù)測ICB療效和優(yōu)化臨床免疫治療策略至關(guān)重要。

本團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，TANs中非常規(guī)I型肌球蛋白MYO1F的表達(dá)水平與ICB臨床響應(yīng)率存在顯著負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步機(jī)制研究揭示，MYO1F通過TRIM21-PHB1信號通路抑制STAT3活性，進(jìn)而限制TANs的增殖與免疫抑制功能。而在實(shí)體瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤衍生的細(xì)胞因子TGF-β1通過DNA甲基化破壞中性粒細(xì)胞中SPI1與Myo1f基因內(nèi)含子8的結(jié)合，從而抑制Myo1f的轉(zhuǎn)錄活性。MYO1F表達(dá)的下調(diào)促使中性粒細(xì)胞重新編程為STAT3信號依賴的增殖和免疫抑制狀態(tài)，并通過誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞耗竭來全面重塑實(shí)體瘤免疫微環(huán)境。該研究揭示了MYO1F是TANs功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)水平不僅直接影響ICB的臨床療效，還可能作為預(yù)測實(shí)體瘤患者ICB治療響應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物，為精準(zhǔn)免疫診療提供了新思路。

上海市免疫學(xué)研究所技術(shù)員渠穎穎、博士后梁文華為本論文共同第一作者，王鋒研究員為本論文通訊作者。該研究工作得到國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目，國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，上海市科學(xué)技術(shù)委員會和上海市地方高水平大學(xué)協(xié)同創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)等經(jīng)費(fèi)支持。

王鋒，上海市免疫學(xué)研究所課題組長、研究員、博士生導(dǎo)師。入選國家萬人計(jì)劃青年拔尖人才，東方學(xué)者特聘教授，上海市青年拔尖人才，上海市浦江人才和曙光學(xué)者。 2005年本科畢業(yè)于北京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，2010年獲得北京生命科學(xué)研究所（NIBS）和北京師范大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士學(xué)位。2010-2016年在美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院師從T細(xì)胞受體發(fā)現(xiàn)者，美國國家科學(xué)院院士Mark Davis教授進(jìn)行博士后訓(xùn)練。長期致力于研究T細(xì)胞抗原識別和信號機(jī)制，以及抗原特異性T細(xì)胞在腫瘤等重大疾病免疫治療中的作用。以通訊／第一作者在Nature Immunology、PNAS、 EMBO Journal等國際期刊發(fā)表系列研究論文。以第一發(fā)明人申請國家／國際專利13項(xiàng)，開展實(shí)體瘤TCRT免疫治療臨床試驗(yàn)。近五年主持國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等10余項(xiàng)國家級及省部級課題。