国产成人嫩模一区二区|超级黄色网页|兔子先生tz|麻豆文化传媒网站官网污|在线播放欧美日韩精品|爱豆影视传媒免费下载|蜜桃影像传媒av剧情|麻豆文化传媒APP最新iOS|陈可心倩女幽魂爱豆传媒|91国视频产,国产传媒播放,想看三级片,网红吃瓜黑料爆料网反差

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為中性粒細(xì)胞是半衰期短、表型均質(zhì)的循環(huán)免疫細(xì)胞。然而，近年來(lái)越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞可在特定組織中滯留，并分化為具有特化功能的亞型特征^1,2。肺臟作為中性粒細(xì)胞重要的外周邊緣池，其毛細(xì)血管中駐留著大量的中性粒細(xì)胞。盡管已有研究表明，肺部中性粒細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)下的基因表達(dá)特征區(qū)別于外周血中性粒細(xì)胞，但對(duì)其機(jī)制的闡述仍停留在趨化因子趨動(dòng)的細(xì)胞招募-特化層面；考慮到肺部毛細(xì)血管直徑(~5um)，遠(yuǎn)小于中性粒細(xì)胞直徑 (~10um)，研究人員由此提出關(guān)鍵問(wèn)題：中性粒細(xì)胞在肺部毛細(xì)血管網(wǎng)中經(jīng)歷的持續(xù)擠壓是否在其肺特異性表型的建立過(guò)程中發(fā)揮了重要作用？

圖一：中性粒細(xì)胞在不同組織中的行為圖譜

為了探究這一問(wèn)題，研究人員使用雙光子顯微鏡對(duì)多器官進(jìn)行了在體顯微成像，觀察穩(wěn)態(tài)下中性粒細(xì)胞在不同器官中的運(yùn)動(dòng)模式和形態(tài)變化，并使用“behavioural landscape”³方法對(duì)追蹤到的細(xì)胞軌跡與形態(tài)進(jìn)行定量分析(圖一) 。研究人員觀察到肺部中性粒細(xì)胞在穿越微小毛細(xì)血管時(shí)發(fā)生顯著細(xì)胞形變，且這些變形行為伴隨短暫的鈣離子內(nèi)流(圖二)，提示機(jī)械刺激可能引起了鈣信號(hào)產(chǎn)生。

圖二：肺毛細(xì)血管中的中性粒細(xì)胞存在與細(xì)胞形變偶聯(lián)的鈣離子內(nèi)流事件

作為第二信使分子，鈣離子負(fù)責(zé)調(diào)控一系列下游轉(zhuǎn)錄過(guò)程。對(duì)于外周血、骨髓、肺的單細(xì)胞及bulk RNA測(cè)序顯示肺中性粒細(xì)胞具有獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄譜，包括高表達(dá)促血管生成及炎癥相關(guān)基因（VEGFA, IL1B, CXCL1/2, IL6）等，這一轉(zhuǎn)錄特征在小鼠與人類中高度一致。研究人員進(jìn)一步推測(cè)Piezo1作為機(jī)械力敏感受體，可能通過(guò)感知中性粒細(xì)胞形變產(chǎn)生的膜張力向胞內(nèi)傳遞鈣信號(hào)。對(duì)中性粒細(xì)胞的Piezo1進(jìn)行條件性敲除后，肺部中性粒細(xì)胞鈣信號(hào)減少，促血管生成相關(guān)基因及炎癥基因表達(dá)下降，且肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖受阻（圖三）。

圖三：肺中性粒細(xì)胞存在獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄特征，且這一特征受Piezo1調(diào)控

由于狹窄的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)并非是肺部區(qū)別于其他組織的唯一特征，為了排除其他理化因素的干擾，研究人員使用微流控芯片模擬肺部狹窄的毛細(xì)血管網(wǎng)（圖四）證明肺部中性粒細(xì)胞的獨(dú)特表型依賴PIEZO1的存在。后續(xù)一系列分子生物學(xué)水平的實(shí)驗(yàn)證明了Piezo1激活后活化了下游的ERK/NF-κB通路，由此在中性粒細(xì)胞中上調(diào)了一系列肺特異性基因。在急性肺損傷和缺氧誘導(dǎo)的肺高壓模型中，Piezo1條件性敲除小鼠小鼠表現(xiàn)出血管重塑缺陷，提示PIEZO1參與穩(wěn)態(tài)和病理兩種狀態(tài)下的血管修復(fù)。

圖四：中性粒細(xì)胞通過(guò)微流控芯片模擬的肺毛細(xì)血管后上調(diào)部分肺特征基因

本研究首次系統(tǒng)性地揭示了機(jī)械力作為組織微環(huán)境信號(hào)調(diào)控中性粒細(xì)胞表型重編程的關(guān)鍵作用，提出“組織微環(huán)境的物理特性”也是免疫細(xì)胞命運(yùn)決定的重要“印記”信號(hào)，并揭示肺內(nèi)毛細(xì)血管作為中性粒細(xì)胞功能‘重編程工廠’的核心地位，不僅拓展了當(dāng)下對(duì)于中性粒細(xì)胞可塑性和異質(zhì)性的理解，也為機(jī)械力調(diào)控先天免疫功能提供了理論依據(jù)和潛在治療靶點(diǎn)。

圖五: 機(jī)械力-鈣信號(hào)-ERK/NF-κB通路調(diào)控中性粒細(xì)胞表型重塑的示意圖

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所王靜研究員、李斌研究員為本文的共同通訊作者；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院2019級(jí)致遠(yuǎn)博士生王靳、2021級(jí)直博生趙文穎以及上海市免疫學(xué)研究所成像平臺(tái)實(shí)驗(yàn)師柏文娟博士為本文的共同第一作者。感謝上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐天樂(lè)教授，加拿大卡爾加里大學(xué)Paul Kubes教授為本研究提供的實(shí)驗(yàn)支持和寶貴意見(jiàn)、瑞金醫(yī)院胸外科李鶴成主任對(duì)臨床樣本的支持以及上海市免疫學(xué)研究所葉幼瓊研究員對(duì)生信分析的幫助。耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Andres Hidalgo教授對(duì)于文章整體框架進(jìn)行了修改和優(yōu)化。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張大川研究員在文章寫(xiě)作及分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方面進(jìn)行了指導(dǎo)。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃資助，以及上海市免疫學(xué)研究所成像、測(cè)序平臺(tái)的技術(shù)支持。

[ 參考文獻(xiàn) ]

1. Ballesteros, I. et al. Co-option of Neutrophil Fates by Tissue Environments. Cell 183, 1282-1297.e18 (2020).

2. Xie, X. et al. Single-cell transcriptome profiling reveals neutrophil heterogeneity in homeostasis and infection. Nat. Immunol. 21, 1119–1133 (2020).

3. Crainiciuc, G. et al. Behavioural immune landscapes of inflammation. Nature 601, 415–421 (2022).

王靜，研究員，博士生導(dǎo)師，免疫所資深課題組長(zhǎng)。團(tuán)隊(duì)善于結(jié)合活體顯微成像、單細(xì)胞多組學(xué)等前沿工具，聚焦中性粒細(xì)胞等髓系細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)的動(dòng)態(tài)過(guò)程與功能調(diào)控機(jī)制的研究。以通訊／第一作者在Nature Immunology（2013），Cell（2016），Science（2017），Journal of Clinical Investigation（2025，2021）, Nature Communications（2022，2023，2024）, Cellular & Molecular Immunology（2024），Science Advances（2024）等國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表系列研究論文。入選國(guó)家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年基金、上海高校特聘教授（東方學(xué)者）。目前課題組已在中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的動(dòng)態(tài)行為及功能研究方向建立了成熟的實(shí)驗(yàn)體系與高分辨率活體顯微成像平臺(tái)。依托上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所的科研優(yōu)勢(shì)及附屬醫(yī)院豐富的臨床資源，課題組致力于推動(dòng)基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究的深度融合。誠(chéng)邀有志于免疫學(xué)研究的青年才俊加盟，我們將為優(yōu)秀人才的發(fā)展提供一流的科研條件與全方位的支持。

李斌，二級(jí)研究員、余?（Hè) 學(xué)者、上海交大特聘教授、國(guó)家基金委免疫學(xué)杰青、上海市領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人，上海市免疫學(xué)研究所科研副所長(zhǎng)&資深課題組長(zhǎng)、瑞金醫(yī)院免疫與疾病研究中心雙聘研究員、上海市歐美同學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)&生物醫(yī)藥分會(huì)會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)感染與免疫分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、CBIITA聯(lián)盟免疫治療藥物分會(huì)主任委員、PENN Medicine China Club 副會(huì)長(zhǎng)；European Journal of Immunology執(zhí)行副主編、CMI編委、JGG 編委等。李斌研究員主要研究方向聚焦在FOXP3⁺調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及其臨床應(yīng)用。先后承擔(dān)國(guó)家基金委杰出青年基金、重點(diǎn)項(xiàng)目（3項(xiàng)）、移植免疫專項(xiàng)、中美及中波國(guó)際合作項(xiàng)目等。2009年回國(guó)以來(lái)，在國(guó)際一流學(xué)術(shù)期刊如Immunity、Nat Immunol、Nat Metab、J Clin Invest、PNAS等發(fā)表FOXP3⁺Treg領(lǐng)域一系列通訊及共同通訊作者論文一百余篇，H-index: 59，i10-index: 160。