国产成人嫩模一区二区|超级黄色网页|兔子先生tz|麻豆文化传媒网站官网污|在线播放欧美日韩精品|爱豆影视传媒免费下载|蜜桃影像传媒av剧情|麻豆文化传媒APP最新iOS|陈可心倩女幽魂爱豆传媒|91国视频产,国产传媒播放,想看三级片,网红吃瓜黑料爆料网反差

氧化應(yīng)激是惡性腫瘤的典型特征，癌細(xì)胞通過激活谷胱甘肽（GSH）合成通路維持還原狀態(tài)以清除過量ROS¹。xc?系統(tǒng)（由SLC7A11和SLC3A2組成的異源二聚體轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物）是GSH合成的關(guān)鍵調(diào)控系統(tǒng)，其中SLC7A11介導(dǎo)的胱氨酸攝取對(duì)維持GSH合成至關(guān)重要，抑制SLC7A11可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡²。最新研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖剝奪時(shí)，SLC7A11過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致二硫化物累積，進(jìn)而觸發(fā)一種新型細(xì)胞死亡方式—雙硫死亡³。這表明SLC7A11具有調(diào)控氧化還原穩(wěn)態(tài)和程序性死亡的雙重功能，但其在腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫調(diào)節(jié)作用仍有待深入闡明。

CD8⁺ T細(xì)胞作為抗腫瘤免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，在TME中因持續(xù)抗原刺激而呈現(xiàn)耗竭表型⁴。TME中的多種代謝應(yīng)激通過不同機(jī)制抑制CD8⁺ T細(xì)胞功能：缺氧通過誘導(dǎo)線粒體功能障礙促進(jìn)T細(xì)胞耗竭⁵；乳酸積累抑制CD8⁺ T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能⁶；CD36介導(dǎo)的脂肪酸攝取引發(fā)脂質(zhì)過氧化和鐵死亡⁷，進(jìn)而削弱其抗腫瘤能力。然而，TME中的雙硫死亡介導(dǎo)的二硫鍵應(yīng)激對(duì)CD8⁺ T細(xì)胞抗腫瘤功能的作用機(jī)制亟待研究。

研究團(tuán)隊(duì)通過整合多組學(xué)數(shù)據(jù)、臨床癌癥患者標(biāo)本及小鼠移植瘤模型等，發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)耗竭CD8⁺ T細(xì)胞的雙硫死亡水平顯著上調(diào)；通過遺傳學(xué)手段限制胱氨酸的攝取可顯著降低腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8⁺ T細(xì)胞的雙硫死亡水平，并有效改善其耗竭狀態(tài)，從而提高其抗腫瘤免疫應(yīng)答水平；利用條件性基因敲除小鼠證實(shí)，G6PD活性缺失導(dǎo)致NADPH生成障礙，進(jìn)而促進(jìn)雙硫死亡；通過蛋白質(zhì)組學(xué)篩選結(jié)合免疫共沉淀驗(yàn)證，鑒定LDHB與G6PD直接結(jié)合，進(jìn)而抑制G6PD二聚體形成并降低其催化活性，從而促進(jìn)CD8⁺ T細(xì)胞的雙硫死亡；遺傳學(xué)干預(yù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，特異性干預(yù)LDHB可有效逆轉(zhuǎn)CD8⁺ T細(xì)胞的雙硫死亡及耗竭水平；機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)耗竭CD8⁺ T細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子STAT3可促進(jìn)LDHB表達(dá)，以介導(dǎo)LDHB-G6PD相互作用并限制G6PD活性。本研究首次闡明STAT3-LDHB-G6PD信號(hào)軸在調(diào)控CD8⁺ T細(xì)胞雙硫死亡及耗竭中的重要作用，為開發(fā)基于靶向干預(yù)LDHB的腫瘤免疫治療新策略提供了重要理論依據(jù)。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所博士后萬杰、河北大學(xué)附屬醫(yī)院史建紅、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院施敏和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院黃海燕為文章的共同第一作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所鄒強(qiáng)、河北大學(xué)附屬醫(yī)院李靖華、山東中醫(yī)藥大學(xué)李霞和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崔心剛為文章的共同通訊作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金杰青、重點(diǎn)項(xiàng)目支持。

[ 參考文獻(xiàn) ]

1. Hayes, J. D., Dinkova-Kostova, A. T. & Tew, K. D. Oxidative Stress in Cancer. Cancer Cell 38, 167-197, doi:10.1016/j.ccell.2020.06.001 (2020).

2. Liu, X., Zhuang, L. & Gan, B. Disulfidptosis: disulfide stress-induced cell death. Trends Cell Biol 34, 327-337, doi:10.1016/j.tcb.2023.07.009 (2024).

3. Liu, X. et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis. Nat Cell Biol 25, 404-414, doi:10.1038/s41556-023-01091-2 (2023).

4. Philip, M. & Schietinger, A. CD8(+) T cell differentiation and dysfunction in cancer. Nat Rev Immunol 22, 209-223, doi:10.1038/s41577-021-00574-3 (2022).

5. Scharping, N. E. et al. Mitochondrial stress induced by continuous stimulation under hypoxia rapidly drives T cell exhaustion. Nat Immunol 22, 205-215, doi:10.1038/s41590-020-00834-9 (2021).

6. Quinn, W. J., 3rd et al. Lactate Limits T Cell Proliferation via the NAD(H) Redox State. Cell Rep 33, 108500, doi:10.1016/j.celrep.2020.108500 (2020).

7. Xu, S. et al. Uptake of oxidized lipids by the scavenger receptor CD36 promotes lipid peroxidation and dysfunction in CD8(+) T cells in tumors. Immunity 54, 1561-1577 e1567, doi:10.1016/j.immuni.2021.05.003 (2021).

鄒強(qiáng)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所研究員，資深課題組長(zhǎng)，課題組聚焦腫瘤免疫代謝，從機(jī)體宏環(huán)境和腫瘤微環(huán)境兩個(gè)層面，解析腫瘤免疫應(yīng)答與耐受的代謝調(diào)控機(jī)制，探索干預(yù)腫瘤免疫代謝提高腫瘤免疫應(yīng)答的免疫治療策略，已取得了多項(xiàng)重要學(xué)術(shù)成果，以通訊作者在Immunity、Nature Cell Biology、Cell Metabolism、Molecular Cell等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表多篇論文。誠(chéng)邀有志于腫瘤免疫代謝研究的青年才俊加盟，課題組將為優(yōu)秀博士后的發(fā)展提供一流的科研條件與全方位的支持。