腫瘤免疫治療作為備受關(guān)注的創(chuàng)新腫瘤治療方案，已成為與手術(shù),、化療和放療并列齊驅(qū)的第四種腫瘤治療方法,。其中，免疫檢查點(diǎn)療法是抗腫瘤免疫治療領(lǐng)域中的一個(gè)重要研究方向,。盡管PD-1/PD-L1抗體在多種癌癥治療中表現(xiàn)出良好的治療效果,，但仍有一部分患者由于原發(fā)性或獲得性耐藥而無(wú)法從中受益，限制了其臨床應(yīng)用。因此,，開(kāi)發(fā)新型的免疫調(diào)節(jié)劑克服腫瘤的耐藥性,，進(jìn)一步提高臨床響應(yīng)率，對(duì)促進(jìn)腫瘤免疫治療療效具有重要意義,。
近日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院王慧教授、巴乾研究員,、上海大學(xué)陳雨教授以及中科院營(yíng)養(yǎng)與健康研究所樂(lè)穎影研究員等人在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》發(fā)表題為“Mesoporous silica nanoparticles inflame tumors to overcome anti-PD-1 resistance through TLR4-NFκB axis”的論文,。該研究首次證明非功能化的納米材料能夠克服腫瘤對(duì)PD-1抗體的耐藥性，增敏PD-1抗體的治療效果,，揭示了納米材料的固有生物學(xué)效應(yīng)對(duì)免疫療法的影響,。
介孔二氧化硅納米顆粒（Mesoporous silica nanoparticles，MSNs）作為新一代納米材料的代表,，被認(rèn)為是最有希望用于臨床應(yīng)用的藥物載體,。然而，目前大多數(shù)研究集中在MSNs的功能化設(shè)計(jì)上,，關(guān)注MSNs作為藥物載體在腫瘤治療中發(fā)揮的作用,，對(duì)MSNs的固有生物學(xué)效應(yīng)在腫瘤免疫治療中的作用未有報(bào)道。
該研究發(fā)現(xiàn),，在多種PD-1抗體耐藥的腫瘤模型中,，MSNs均能夠克服腫瘤對(duì)PD-1抗體的耐藥性，增敏PD-1抗體的治療效果,，顯著地抑制了腫瘤的生長(zhǎng)和術(shù)后復(fù)發(fā)過(guò)程,，有效地延長(zhǎng)了小鼠的生存期限，且無(wú)毒副作用（圖1）,。
圖1 MSNs增敏PD-1抗體治療效果
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),，MSNs能夠靶向腫瘤組織中巨噬細(xì)胞，直接作用于巨噬細(xì)胞表面TLR4受體并激活下游NF-κB信號(hào)通路,，驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞招募相關(guān)趨化因子（Ccl5/Cxcl9/Cxcl10）的分泌,，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)。通過(guò)聯(lián)合PD-1抗體,，MSNs能夠在治療早期,，快速地建立了T細(xì)胞炎癥性的腫瘤微環(huán)境，從而克服腫瘤對(duì)PD-1抗體的耐藥性（圖2）,。綜上,，該研究揭示了非功能化的納米材料在腫瘤免疫治療中的作用和機(jī)制，為介孔二氧化硅以及其他納米材料在腫瘤免疫治療中的潛在應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ),，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新型納米藥物提供了科學(xué)依據(jù),。
圖2. MSNs增敏PD-1抗體治療的作用機(jī)制
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院博士后孫馬鈺、碩士研究生顧鵬飛、博士后楊陽(yáng)為該論文共同第一作者,，該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助,。
原文鏈接：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002508
