近日,，國際知名雜志Nature Communications在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院王慧教授,、李曉光研究員課題組題為 “Environmental eustress modulates β-ARs/CCL2 axis to induce anti-tumor immunity and sensitize immunotherapy against liver cancer in mice”的論文，該研究發(fā)現(xiàn)良性心理應(yīng)激通過SNS/β-ARs/CCL2信號通路增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng),，進(jìn)而抑制肝癌的發(fā)生,、發(fā)展并克服PD-L1免疫治療耐藥，為心理情緒因素在癌癥預(yù)防和控制中作用的理論研究和臨床指導(dǎo)提供了新的見解,。
心理情緒（社會心理）因素屬于環(huán)境因素中重要的類型之一,。多項(xiàng)不同學(xué)科領(lǐng)域的研究結(jié)果均顯示心理應(yīng)激能夠?qū)C(jī)體的生理及病理過程產(chǎn)生影響。心理應(yīng)激主要包括良性心理應(yīng)激（eustress）和不良心理應(yīng)激（distress）,。盡管目前已有流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明心理壓力與癌癥的發(fā)生發(fā)展存在聯(lián)系,，但是缺乏直接的和深入的機(jī)制研究，且大部分研究聚焦于負(fù)面壓力心理應(yīng)激對于腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后的影響,，而良性心理應(yīng)激對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展和藥物應(yīng)答反應(yīng)是否產(chǎn)生影響在很大程度上仍然是未知的,。
肝癌是最常見的消化道惡性腫瘤類型之一，其發(fā)病率居全球所有癌癥中的第六位,，其死亡率居全球由癌癥引起的死亡病例中的第四位,。肝臟被認(rèn)為是心理應(yīng)激反應(yīng)的主要靶器官之一,。目前已有人群流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明不良心理應(yīng)激與病毒性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌存在正相關(guān)的聯(lián)系,。但是良性心理應(yīng)激是否能降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),，是否有利于肝癌相關(guān)治療的結(jié)果，以及其潛在的相關(guān)分子機(jī)制尚不清楚,。因此,，更好地理解良性心理應(yīng)激如何影響肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展和藥物應(yīng)答，將為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供更精確的醫(yī)療支持,。
為了解答這一科學(xué)問題,，王慧和李曉光聯(lián)合團(tuán)隊(duì)建立了多種肝癌誘導(dǎo)模型和皮下移植瘤動(dòng)物模型，通過豐富環(huán)境 (Enriched environment,，EE)這一經(jīng)典模型刺激小鼠的良性心理應(yīng)激,。研究發(fā)現(xiàn)，生活在豐富環(huán)境中的小鼠對致癌化學(xué)試劑或高脂飼料誘導(dǎo)的原位HCC的發(fā)生,、發(fā)展和皮下移植瘤模型HCC的生長具有顯著的抑制作用,，且顯著增強(qiáng)了小鼠對于抗PD-L1免疫治療的應(yīng)答效果。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),，當(dāng)良性心理應(yīng)激發(fā)生時(shí),，機(jī)體外周交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)激活，進(jìn)而促進(jìn)外周血和腫瘤微環(huán)境中低水平壓力激素如甲腎上腺素（norepinephrine, NE）和腎上腺素（epinephrine, EPI）的分泌,，同時(shí)上調(diào)腫瘤微環(huán)境中相關(guān)壓力激素的受體—腎上腺素受體（β-ARs）的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn),，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中β-ARs的適度激活抑制了CCL2的表達(dá)和分泌,，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的重塑，促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng),。有趣的是,，壓力激素對于CCL2和腫瘤生長的調(diào)控具有雙向作用，即低水平的壓力激素可以抑制CCL2的分泌和腫瘤的生長,，而高水平的壓力激素則促進(jìn)CCL2的分泌,，加速腫瘤的生長。因此,，研究發(fā)現(xiàn)良性心理應(yīng)激通過一個(gè)新的外周神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫通路SNS/β-ARs/CCL2軸解除腫瘤免疫抑制,，增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的殺傷能力，并克服PD-L1肝細(xì)胞癌免疫治療的耐藥性（圖1）,。
在早期研究中,，課題組系列研究工作發(fā)現(xiàn)，CCL2作為一種主要的免疫抑制調(diào)節(jié)因子,，在人肝癌組織中高表達(dá),，是影響肝癌病人預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,。靶向CCL2/CCR2能夠有效調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的招募和分化，打破腫瘤免疫抑制的微環(huán)境,，抑制肝癌發(fā)生,、發(fā)展及術(shù)后復(fù)發(fā)過程，并增敏肝癌臨床一線用藥索拉菲尼的治療效果（GUT 2017; 66(1):157-167; EBiomedicine 2017;22:58-67）,。該研究進(jìn)一步指出通過良性心理應(yīng)激可以調(diào)節(jié)外周β-ARs/CCL2軸獲得更好的腫瘤控制和免疫治療效果,，為心理因素在癌癥預(yù)防和控制中的生物學(xué)基礎(chǔ)和臨床指導(dǎo)提供了新的見解。
圖1. 良性心理應(yīng)激抑制HCC發(fā)生發(fā)展和增敏免疫治療的機(jī)制
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院王慧教授和李曉光研究員為該論文的通訊作者,，碩士研究生劉朝寶,、博士后楊陽、直博生陳成和碩士研究生李玲為文章的共同第一作者,。該研究得到了國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、國家自然科學(xué)基金和上海市科委和衛(wèi)健委等項(xiàng)目的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-25967-9
