近日，公共衛(wèi)生學(xué)院王慧教授等聯(lián)合中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所及大連理工大學(xué)團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際知名期刊《Cell Death & Disease》雜志發(fā)表題為“Vemurafenib inhibits necroptosis in normal and pathological conditions as a RIPK1 antagonist”的研究論文，揭示抗癌藥物維羅非尼可以作為一種有效的RIPK1拮抗劑,，能夠有效抑制細(xì)胞程序性壞死及相關(guān)疾病的發(fā)生,。
程序性壞死是一種以壞死樣形態(tài)為特征的程序性細(xì)胞死亡方式,，被認(rèn)為是各種炎癥性疾病的重要驅(qū)動(dòng)因素,。抑制程序性壞死已經(jīng)成為治療多種人類(lèi)疾病的潛在策略之一。然而,，迄今為止，尚未有程序性壞死抑制劑被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療,。本研究基于老藥新用的研究策略,，對(duì)FDA批準(zhǔn)上市的藥物庫(kù)進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)抗癌藥物維羅非尼可以作為一種有效的程序性壞死抑制劑,。通過(guò)直接結(jié)合受體相互作用蛋白激酶1（RIPK1）,，維羅非尼可以有效抑制RIPK1激酶活性，阻礙壞死小體的形成和下游信號(hào)傳導(dǎo),，從而抑制細(xì)胞程序性壞死（圖1）,。
圖1維羅非尼抑制TNFα誘導(dǎo)的程序性壞死機(jī)制圖
分子動(dòng)力學(xué)模擬揭示了維羅非尼與RIPK1的結(jié)合模式。與經(jīng)典的程序性壞死抑制劑Necrostain-1相比,，維羅非尼通過(guò)占據(jù)RIPK1激酶結(jié)構(gòu)域中不同的變構(gòu)疏水口袋,，促使RIPK1處于非活性的DLG-out構(gòu)象（圖2）。自由能貢獻(xiàn)分析和定點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)鑒定了RIPK1氨基酸殘基Lys45和Leu157是維羅非尼與RIPK1結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)。在LPS/z-VAD誘導(dǎo)的腹腔巨噬細(xì)胞程序性壞死,、TNFα誘導(dǎo)的全身性炎癥反應(yīng)綜合癥以及雨蛙素誘導(dǎo)的急性胰腺炎模型中,，維羅非尼均能有效抑制程序性壞死并緩解程序性壞死相關(guān)的疾病。綜上,，該研究揭示了維羅非尼除抗腫瘤作用之外的另一種生物學(xué)功能,，為維羅非尼在治療程序性壞死相關(guān)的疾病方面提供了新的臨床前證據(jù)，同時(shí)也為治療這類(lèi)疾病提供了一種備選藥物,。
圖2 維羅非尼結(jié)合RIPK1模式圖
該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金,、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海浦江人才計(jì)劃等項(xiàng)目的資助,。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41419-023-06065-8
