12月6日,，國(guó)際腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)官方雜志《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院王慧/李曉光聯(lián)合團(tuán)隊(duì)題為“Caspase-9 inhibition triggers Hsp90-based chemotherapy-mediated tumor intrinsic innate sensing and enhances antitumor immunity”的研究論文,，該研究揭示了化療藥物誘導(dǎo)的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）信號(hào)是限制腫瘤先天免疫感知的主要內(nèi)在障礙，而阻斷Caspase 9信號(hào)可顯著增強(qiáng)HSP90化療藥物誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素（IFN-I）產(chǎn)生和先天免疫應(yīng)答,，聯(lián)合抗PD-L1免疫治療可實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消退,，為腫瘤治療提供了潛在的創(chuàng)新策略,。
傳統(tǒng)的癌癥治療方法，例如化療,、放療和靶向治療,，通常通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞的方式來(lái)抑制癌癥的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。這些治療方法通常會(huì)觸發(fā)Caspase信號(hào),，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡,，并同時(shí)引發(fā)免疫系統(tǒng)的沉默反應(yīng)。然而,，目前仍不清楚激活的Caspase是否是化療藥物引起免疫沉默的主要原因,，以及它們?cè)诨熕幬镆l(fā)細(xì)胞死亡中是否是不可或缺的。為了解決這一問(wèn)題,，研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)IFN-I免疫應(yīng)答的高通量體外篩選系統(tǒng),，并利用包含1214種化療藥物的抗癌藥物庫(kù)進(jìn)行了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明抑制Caspase信號(hào)能夠廣泛提高化療藥物引發(fā)的IFN先天免疫信號(hào),，并促進(jìn)IFN-I的產(chǎn)生,。在這項(xiàng)無(wú)偏倚篩選中，研究人員發(fā)現(xiàn)IFN-I應(yīng)答排名前十的候選藥物中有8種是Hsp90抑制劑（見(jiàn)圖1）,，凸顯了Hsp90作為調(diào)節(jié)先天免疫信號(hào)重要靶點(diǎn)的潛在優(yōu)勢(shì)和重要性,。
圖1 阻斷Caspase顯著促進(jìn)化療藥物誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，Hsp90抑制劑能夠激活內(nèi)源性凋亡并導(dǎo)致線粒體DNA的釋放,，從而引發(fā)cGAS-STING-IRF3依賴的DNA感應(yīng)信號(hào)激活,。然而，內(nèi)源性凋亡會(huì)觸發(fā)Caspase3/7/9信號(hào)并介導(dǎo)cGAS/STING/TBK1的剪切,，阻礙了由線粒體DNA介導(dǎo)的先天免疫感知,。在泛Caspase抑制劑存在或Caspase 9（內(nèi)源性凋亡關(guān)鍵中介因子）敲除狀態(tài)下，Hsp90抑制劑顯著激活了Ⅰ型干擾素信號(hào),；敲除Caspase 8（外源性凋亡的關(guān)鍵執(zhí)行因子）并未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。有趣的是,，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)抑制內(nèi)源性Caspase通路并沒(méi)有影響Hsp90抑制劑引起的細(xì)胞死亡,，表明激活內(nèi)源性Caspase通路可能不是以HSP90為靶點(diǎn)的化療引起的細(xì)胞死亡及隨后凋亡細(xì)胞清除的必要因素。
圖2 阻斷Caspase增強(qiáng)Hsp90抑制劑抗腫瘤策略示意圖
在小鼠腫瘤模型中,，阻斷Caspase信號(hào)顯著增強(qiáng)了腫瘤的免疫原性并激活了先天免疫反應(yīng),，導(dǎo)致顯著的抗腫瘤效果。這種免疫激活的能力明顯增強(qiáng)了腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑αPD-L1的藥物敏感性,，并實(shí)現(xiàn)了腫瘤的完全消退（見(jiàn)圖2）,。這項(xiàng)研究提出了通過(guò)靶向抑制Caspase來(lái)增強(qiáng)現(xiàn)有抗癌藥物治療的策略。它挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)通過(guò)激活Caspase誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的治療方法,，為提升化療的免疫原性提供了新的思路和方法,。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院博士李錦陽(yáng)、韓筱俁和博士后孫馬鈺為該論文共同第一作者。公共衛(wèi)生學(xué)院王慧教授和李曉光研究員為該論文的共同通訊作者,。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助,。
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