仇子龍 教授,，資深研究員

郵箱: [email protected]

電話: (021) 6772 2386

研究方向: 神經(jīng)發(fā)育,，社交行為,，腦發(fā)育疾病與自閉癥

教育經(jīng)歷

1998-2003 中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所，博士

1994-1998 上海交通大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系,，學(xué)士

工作經(jīng)歷

2022-至今 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院,，資深研究員

2009-2022 中國科學(xué)院腦智卓越中心/神經(jīng)科學(xué)研究所，高級(jí)研究員（二級(jí)）

2003-2009 加州大學(xué)圣迭戈分校（UCSD）神經(jīng)生物學(xué)系,，博士后

研究概述

課題組長簡介

仇子龍研究員從事自閉癥、瑞特綜合征等神經(jīng)發(fā)育疾病的生物學(xué)研究,，研究成果闡述了神經(jīng)發(fā)育疾病的遺傳,、分子與神經(jīng)環(huán)路機(jī)制,，并建立了自閉癥的非人靈長類動(dòng)物模型。在Nature, Developmental Cell, Molecular Psychiatry, Current Opinion in Neurobiology等國際生物學(xué)權(quán)威期刊上發(fā)表研究論文與應(yīng)邀綜述數(shù)十篇,，引用逾4000次,。

課題組長期受中科院、科技部,、國家基金委等項(xiàng)目資助,。仇子龍研究員于2016年獲中科院上海分院杰出青年科技創(chuàng)新人才獎(jiǎng)，2016年獲國家基金委“杰出青年”科學(xué)基金,，2017年獲藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng),，2018年入選科技部“中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才”，2019年入選中組部“萬人計(jì)劃“與上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人,，2021年獲得中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)“張香桐青年科學(xué)家獎(jiǎng)”,。

仇子龍研究員還長期致力于自閉癥與生命科學(xué)的科普工作，與知識(shí)分子,、果殼網(wǎng)公眾號(hào)等科普新媒體長期合作,，撰寫了大量自閉癥與生命科學(xué)方面的科普文章，多次參加中科院SELF,、墨子沙龍,、一席、造就,、上?？破沾笾v壇等科普活動(dòng)，榮獲2018年上海市科普教育創(chuàng)新二等獎(jiǎng)與上海市科技系統(tǒng)優(yōu)秀志愿者稱號(hào),，2020年獲得“全國科普工作先進(jìn)工作者”稱號(hào),。2020年由湛廬文化策劃發(fā)表基因科學(xué)科普專著《基因啟示錄》，入選國家圖書館評(píng)選的“文津圖書獎(jiǎng)”科普推薦書目,。

研究方向簡介

自閉癥(又稱孤獨(dú)癥)是一類嚴(yán)重影響兒童身心健康的神經(jīng)發(fā)育性精神疾病,多在少年兒童中發(fā)病,。患者多有社交障礙,、語言發(fā)育障礙及廣譜性發(fā)育障礙等癥狀,癥狀往往延續(xù)至成年,。自閉癥患病率近年來逐漸上升,已成為各國醫(yī)學(xué)界不可忽視的一類常見精神疾病。目前對(duì)自閉癥沒有任何有效的醫(yī)療方法,現(xiàn)行的康復(fù)療法也僅能減輕自閉癥的癥狀,但是很難達(dá)到完全康復(fù)的程度,。罹患自閉癥的少年兒童盡管一部分患者具有某些方面的特長,但是往往無法參與正常的被教育過程,從而對(duì)其成年后正常融入社會(huì)并發(fā)揮社會(huì)功能產(chǎn)生巨大影響,。因此,自閉癥對(duì)家庭幸福,社會(huì)和諧發(fā)展都有嚴(yán)重的負(fù)面影響,日前已經(jīng)得到社會(huì)各界的廣泛共識(shí)與重視。中國的官方統(tǒng)計(jì)自閉癥患病率尚待公布,經(jīng)統(tǒng)計(jì)深圳地區(qū)自閉癥譜系障礙的患病率為0.26%,。以千分之2-3的患病率保守估計(jì)中國的自閉癥譜系障礙人群也將達(dá)數(shù)百萬,成為危害青少年精神健康的首位疾病,。

我國對(duì)于自閉癥的研究從90年代末開始,目前受到社會(huì)各界的重視,但社會(huì)大眾對(duì)于其科學(xué)基礎(chǔ)以及醫(yī)學(xué)機(jī)理大多不明,很多認(rèn)識(shí)還停留在早就被證實(shí)錯(cuò)誤的“疫苗接種導(dǎo)致自閉癥”等等,因此急需對(duì)社會(huì)大眾進(jìn)行自閉癥的科學(xué)普及,增強(qiáng)社會(huì)大眾對(duì)自閉癥的認(rèn)知度,以期待改善自閉癥兒童的康復(fù)環(huán)境以及融入社會(huì)環(huán)境的可能性。

我們研究組采用分子細(xì)胞生物學(xué),、小鼠遺傳學(xué),、連接組學(xué)及非人靈長類動(dòng)物模型等多種手段研究自閉癥致病基因在分子水平,細(xì)胞水平,神經(jīng)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)水平怎樣對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和突觸可塑性產(chǎn)生何種影響,而最終怎樣導(dǎo)致自閉癥,。我們正在開展的課題與已發(fā)表的代表性工作簡述如下:

一．研究導(dǎo)致自閉癥的分子細(xì)胞與神經(jīng)環(huán)路機(jī)制：

1. 探索自閉癥相關(guān)MeCP2調(diào)控基因表達(dá)的分子機(jī)制,以及如何對(duì)神經(jīng)可塑性以及大腦發(fā)育產(chǎn)生影響。我們發(fā)現(xiàn)MeCP2蛋白可獨(dú)立于傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄抑制功能而直接調(diào)控核內(nèi)小RNA的剪切加工,并影響神經(jīng)元內(nèi)小RNA的生成,提出了神經(jīng)發(fā)育疾病致病機(jī)理的新觀點(diǎn)(Cheng et al., Developmental Cell 2014),。

2.在新華醫(yī)院的自閉癥病例中發(fā)現(xiàn)了高功能孤獨(dú)癥候選基因SENP1,，進(jìn)而與交大醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程金科教授合作，發(fā)現(xiàn)SENP1基因雜合缺失小鼠具有自閉癥樣核心癥狀,，且大腦中壓后皮層神經(jīng)興奮性與抑制性的平衡收到破壞,。研究還發(fā)現(xiàn)了SENP1作為去SUMO化酶的重要底物FMRP蛋白質(zhì)，提供了高功能孤獨(dú)癥發(fā)病的可能機(jī)制（Yang et al., Cell Reports 2021）,。

二．建立自閉癥的非人靈長類動(dòng)物模型

1. 我們與神經(jīng)所非人靈長類轉(zhuǎn)基因平臺(tái)合作,應(yīng)用基因工程方法得到攜帶人類MECP2基因的轉(zhuǎn)基因食蟹猴,發(fā)現(xiàn)MECP2轉(zhuǎn)基因食蟹猴表現(xiàn)出多種類自閉癥癥狀如重復(fù)刻板行為及社交障礙等,。此工作首次建立了精神疾病的基因工程非人靈長類動(dòng)物模型,為自閉癥的病理與轉(zhuǎn)化研究提供重要研究平臺(tái)(Liu et al., Nature 2016)。此工作獲得2016年科技部評(píng)選“中國科學(xué)十大進(jìn)展”,2016年中國科協(xié)評(píng)選“中國生命科學(xué)十大進(jìn)展”,。

2.為了加快建立自閉癥非人靈長類動(dòng)物模型的周期,，我們與中科院昆明動(dòng)物所胡新天研究員合作，運(yùn)用AAV介導(dǎo)基因編輯系統(tǒng)腦內(nèi)定位注射的方法,，成功建立了模擬自閉癥核心癥狀的腦內(nèi)基因編輯的非人靈長類動(dòng)物模型（Wu et al. Science Bulletin）,。此方法還被用于建立模擬人類帕金森癥狀的腦內(nèi)基因編輯獼猴模型，成功模擬了帕金森病的核心癥狀,，包括肢體震顫,，運(yùn)動(dòng)功能喪失，腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)元死亡,，磷酸化Alpha-synuclein的累積等,，為研發(fā)帕金森病的藥物與神經(jīng)調(diào)控方法建立了重要?jiǎng)游锬Ｐ?span style="color: rgb(0, 0, 0); font-size: 16px; font-family: arial, helvetica, sans-serif;">（Li et al. Neuroscience Bulletin 2021）。

三．建立中國自閉癥家系的基因組數(shù)據(jù)庫

我們與上海精神衛(wèi)生中心,，新華醫(yī)院,復(fù)旦兒科醫(yī)院臨床醫(yī)生和遺傳學(xué)家緊密合作,對(duì)中國的自閉癥患者進(jìn)行遺傳學(xué)研究,期望可以深入分析中國地區(qū)自閉癥發(fā)生的遺傳特征,在尋找自閉癥的遺傳學(xué)規(guī)律的同時(shí)深入理解致病基因內(nèi)在的相互作用,。我們希望通過基礎(chǔ)研究對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最終治療做出貢獻(xiàn)。已經(jīng)發(fā)表的工作有,與上海精神衛(wèi)生中心杜亞松主任合作發(fā)現(xiàn)MECP2基因突變亦可導(dǎo)致自閉癥(Wen et al. Molecular Autism 2017); 與復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院,哈佛大學(xué)波士頓兒童醫(yī)院吳柏林教授合作發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致自閉癥的DYRK1A基因突變(Dang et al. Molecular Psychiatry 2018),。

目前我們與上海交大醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院李斐主任,，上海精神衛(wèi)生中心杜亞松主任一起，完成了1141個(gè)核心孤獨(dú)癥家系的全外顯子測(cè)序工作,，分析得到了22個(gè)統(tǒng)計(jì)顯著的孤獨(dú)癥候選基因,，其中9個(gè)基因?yàn)橹袊巳褐邪l(fā)現(xiàn)的新候選基因，在之前的歐美自閉癥基因數(shù)據(jù)庫中并無報(bào)道,。此工作已經(jīng)在Biological Psychiatry正式接收(Wang et al. Biological Psychiatry. In press),，一部分工作發(fā)表在Neuroscience Bulletin上（Yuan et al. Neuroscience Bulletin）

https://doi.org/10.1007/s12264-023-01037-6

四．對(duì)自閉癥等神經(jīng)遺傳疾病的基因編輯與基因治療

對(duì)于導(dǎo)致大腦發(fā)育障礙的單基因遺傳病例如瑞特綜合征是否能夠運(yùn)用最新的基因編輯以及基因治療方法進(jìn)行干預(yù)也是我們研究的重點(diǎn)之一。目前基因編輯領(lǐng)域進(jìn)展迅猛,，但是基因編輯系統(tǒng)對(duì)于體內(nèi)基因突變的在體修復(fù)能力有待提高,，我們改進(jìn)了基因編輯的同源重組效率，并成功的在視網(wǎng)膜遺傳疾病的小鼠模型中部分恢復(fù)了基因突變導(dǎo)致的視覺功能喪失，為進(jìn)一步臨床應(yīng)用打下良好基礎(chǔ)（Cai et al. Sci. Adv. 2019）,。我們同時(shí)也注重對(duì)多種基因編輯系統(tǒng)的深入優(yōu)化與改進(jìn),，單堿基編輯系統(tǒng)（Base editing）是最近發(fā)展的較有前景的基因編輯系統(tǒng)之一,，我們通過數(shù)據(jù)庫深度挖掘,，拓展了BE系統(tǒng)的作用效率和作用靶標(biāo)范圍，并有效的減少了基因編輯的脫靶率及非特異性,，為單堿基系統(tǒng)的臨床應(yīng)用進(jìn)一步拓寬了道路（Cheng et al. Nat Comm. 2019）,。

我們運(yùn)用新型單堿基編輯系統(tǒng)對(duì)一個(gè)導(dǎo)致自閉癥的基因突變MEF2C-L35P在小鼠模型中進(jìn)行了在體治療的嘗試。我們運(yùn)用穿越血腦屏障的AAV-PHP.EB病毒衣殼作為載體,，將單堿基編輯器導(dǎo)入小鼠腦中的神經(jīng)元,。我們發(fā)現(xiàn)基因編輯可以顯著修復(fù)突變基因，提高MEF2C蛋白的含量,，并可以對(duì)基因突變小鼠的自閉癥樣核心癥狀進(jìn)行有效治療,，減輕了自閉癥樣癥狀和重復(fù)刻板行為表型，為基因編輯運(yùn)用于自閉癥等遺傳疾病的治療打下了重要基礎(chǔ),。此工作目前在Nature Neuroscience修稿(Li et al. bioRxiv 2022.01.25.477781),。

五．腦圖譜研究工作

我們與華中科技大學(xué)龔輝教授合作,運(yùn)用全腦成像的fMOST技術(shù)將小鼠全腦乙酰膽堿能神經(jīng)元進(jìn)行了連接組水平的研究,并建立了基底前腦的乙酰膽堿神經(jīng)元投射圖譜,為我們進(jìn)一步理解乙酰膽堿能神經(jīng)元的腦內(nèi)重要功能打下了重要基礎(chǔ)(Li et al. PNAS 2018)。

六．應(yīng)邀綜述

應(yīng)邀在神經(jīng)科學(xué)研究領(lǐng)域權(quán)威綜述期刊Current Opinion in Neurobiology上撰寫應(yīng)邀綜述,系統(tǒng)性回顧了神經(jīng)發(fā)育性疾病與自閉癥的分子機(jī)理與可能的治療方法(Qiu, 2018),。

代表性論文（^#共同第一作者, ^*通訊作者）

1.Wang, J.^#, Yu, J.^#, Wang, M.^#, Zhang, L.^#, Yang, K.^#, Du, X., Wu, J., Wang, X.^*, Li, F.^*, Qiu, Z. ^*(2023). De novo variants in Chinese ASD trios reveal genetic basis underlying autism with and without developmental delay and intellectual disabilities. Biological Psychiatry, in press.

2.Yuan, B.^#, Wang, M^.#, Wu, X.^#, Cheng, P., Zhang, R., Zhang, R., Yu, S., Zhang, J.^*, Du, Y.^*, Wang, X.^*, Qiu, Z.^* Identification of de novo Mutations in the Chinese Autism Spectrum Disorder Cohort via Whole-Exome Sequencing Unveils Brain Regions Implicated in Autism. Neuroscience Bulletin (2023). https://doi.org/10.1007/s12264-023-01037-6

3.Yang,K.,#,*, Shi,Y.,^#, Du,X.,^#, Wang,J., Zhang,Y., Shan,S., Yuan,Y., Wang, R., Zhou,C., Liu,Y., Cai,Z., Wang,Y., Fan,L., Xu,H., Yu,J., Cheng,J.,*, Li,F.,*, Qiu, Z.^*(2021) SENP1 in the retrosplenial agranular cortex regulates core autistic-like symptoms in mice. Cell Reports 37,109939

4.Wu,S., Li,X., Qin,D., Zhang,L., Cheng,T., Chen,Z., Nie,B., Ren,X., Wu,J., Wang,W., Hu,Y., Gu,Y.,Lv,L., Yin,Y.,* Hu,X.,*, Qiu,Z. *(2021) Induction of core symptoms of autism spectrum disorders by in vivo CRISPR/Cas9-based gene editing in the brain of adolescent rhesus monkeys. Science Bulletin. 66:937-946

5.Li,S.,Yuan,B.,Cao,J.,Chen,J.,Chen,J.,Qiu,J.,Zhao,X.,Wang,X.,* Qiu,Z.* ,Cheng,T.* (2020) Docking sites inside Cas9 for adenine base editing diversification and RNA off-target elimination. Nature Communications 11(1):5827

6.Cheng T.*, Li S., Yuan B., Wang X., Zhou W., Qiu, Z.* (2019) Expanding C–T base editing toolkit with diversified cytidine deaminases. Nature Communications 10: 3612

7.Cai Y^#, Cheng TL^#, Yao Y^#, Li X, Ma Y, Bao J, Li L, Zhao H, Zhang M*, Qiu Z*, Xue T*. (2019) In vivo genome editing rescues photoreceptor degeneration via a Cas9/RecA-mediated homology-directed repair pathway. Science Advances 5(4):eaav3335

8.Li X^#, Yu B^#, Sun Q, Zhang Y, Ren M, Zhang X, Li A, Yuan J, Madisen L, Luo Q, Zeng H, Gong H*, Qiu Z* (2018) Generation of a whole-brain atlas for the cholinergic system and mesoscopic projectome analysis of basal forebrain cholinergic neurons. Proc Natl Acad Sci USA. 115(2):415-420

9.Dang T, Duan W, Yu B, Tong DL, Cheng C, Zhang YF, Wu W, Ye K, Zhang WX, Wu M, Wu B, An Y, Qiu Z*, Wu BL* (2018) Autism-associated Dyrk1a truncation mutants impair neuronal dendritic and spine growth and interfere with postnatal cortical development. Molecular Psychiatry 23(3):747-758

10.Qiu, Z* (2018) Deciphering MECP2 - associated disorders: disrupted circuits and the hope for repair. Current Opinion in Neurobiology 48:30-36 (Invited review)

11.Wen Z, Cheng TL, Li GZ, Sun SB, Yu SY, Zhang Y*, Du YS*, Qiu Z* (2017) Identification of Autism-Related MECP2 Mutations by Whole-Exome Sequencing and Functional Validation. Molecular Autism 8:43

12.Yang K, Yu B, Cheng C, Cheng TL, Yuan B, Li K, Xiao JH, Qiu Z*, Zhou YX* (2017) Mir505-3p regulates axonal development via inhibiting autophagy pathway by targeting Atg12. Autophagy 13:1679-1696

13.Liu, Z.^#, Li, X.^#, Zhang, J., Cai, Y., Cheng, T., Cheng, C., Wang, Y., Zhang, C., Nie, Yan., Chen, Z., Bian, W., Zhang, L., Xiao, J., Lu, B., Zhang, Y., Zhang., X., Sang, X., Wu, J., Xu, X., Xiong, Z., Zhang, F., Yu, X., Gong, N., Zhou, W., Sun, Q.*, Qiu, Z.* (2016) Autism-like behaviors and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2. Nature. 530:98-102

14. Cheng, T., Wang, Z., Liao, Q., Zhu, Y., Zhou, W., Xu, W., Qiu, Z.* (2014) MeCP2 suppresses nuclear microRNA processing and dendritic growth by regulating the DGCR8/Drosha complex. Developmental Cell 28:547-560