Cell Stem Cell | 我院李亞東的研究團隊發(fā)現(xiàn)改善AD記憶障礙新策略
阿爾茲海默病（AD）是一類以認知情感損害為主要行為表現(xiàn)的嚴重的神經(jīng)退行性疾病,。通過調(diào)控成年海馬神經(jīng)發(fā)生（AHN）以改善AD認知情感損害一直是神經(jīng)科學(xué)家不斷探索的科學(xué)難題,，但有效性尚存爭議,。近日,，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校（UNC）宋娟課題組博士后李亞東（現(xiàn)為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院研究員）,、羅艷佳（共同第一作者,，現(xiàn)為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第九人民醫(yī)院研究員）等在調(diào)控成年海馬新生神經(jīng)元改善AD認知情感障礙方向取得重要研究進展,，相關(guān)成果于4月6日以‘Activation of hypothalamic-enhanced adult-born neurons restores cognitive and affective function in Alzheimer's disease’為題在Cell Stem Cell以Article形式發(fā)表,。
近年來,，通過調(diào)控海馬神經(jīng)發(fā)生改善AD認知情感損害一直是研究熱點。2018年,，哈佛醫(yī)學(xué)院Tanzi課題組通過對P7C3和Wnt3基因的操控成功拯救了AD小鼠受損的AHN,，然而遺憾的是,，單獨提高AHN不足以改善AD小鼠記憶障礙，只有結(jié)合BDNF和提高AHN兩種策略才能改善記憶（Choi, Science 2018）,。有意思的是,，Salta課題組報道，拯救miR-132基因能夠改善AD小鼠神經(jīng)發(fā)生,，提高記憶能力（Walgrave, Cell Stem Cell 2021）,。無獨有偶，隨后的報道顯示敲除Bax基因同樣增加AD小鼠海馬新生神經(jīng)元同樣改善記憶（Mishra,，J Exp Med 2022）,。這些結(jié)果提示，對AHN的不同的干預(yù)策略在拯救海馬新生神經(jīng)元改善記憶的效果上可能存在明顯差異,；以上基因操控的方法對神經(jīng)發(fā)育的動態(tài)過程并不可控且機制不清,。
不同于基因操控，靶向神經(jīng)環(huán)路可以實現(xiàn)對AHN不同階段的精準(zhǔn)調(diào)控,，增加海馬新生神經(jīng)元,。李亞東博士等前期報道，促覺醒核團下丘腦乳頭上核（SuM）通過向海馬齒狀回釋放谷氨酸和GABA遞質(zhì),，促進空間記憶提?。?strong>李亞東，eLife 2020）,。有趣的是,，刺激SuM環(huán)路明顯促進海馬神經(jīng)發(fā)生，增加海馬新生神經(jīng)元數(shù)量和成熟度,，進一步使用化學(xué)遺傳學(xué)方法激活SuM環(huán)路調(diào)控的海馬新生神經(jīng)元,，明顯改善小鼠記憶能力，對抗焦慮樣行為（李亞東,、羅艷佳等,，Nat Neurosci 2022）。據(jù)此,，李亞東等提出多水平調(diào)控海馬神經(jīng)發(fā)生（新生神經(jīng)元數(shù)量,、發(fā)育程度以及活性）改善記憶的新策略（李亞東、羅艷佳&宋娟,，Curr Opin Neurobiol 2023）,。
那么操控SuM環(huán)路能否改善AD小鼠的神經(jīng)發(fā)生呢？基于以上策略,，研究人員首先通過刺激SuM增加海馬新生神經(jīng)元數(shù)量和成熟度,。遺憾的是，盡管海馬新生神經(jīng)元數(shù)量增加，但是AD小鼠空間記憶和情感功能沒有明顯改變,，提示通過環(huán)路操控的策略增加AD小鼠海馬新生神經(jīng)元數(shù)量不足以改善受損的額記憶和情感行為,。
激活健康小鼠海馬新生神經(jīng)元提高記憶能力，于是研究人員嘗試激活AD小鼠海馬新生神經(jīng)元,。然而,，化學(xué)遺傳學(xué)方法興奮海馬新生神經(jīng)元同樣不足以改善AD小鼠記憶情感功能。這可能與AD小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生受損有關(guān),。
最后,，研究人員通過多水平調(diào)控海馬新生神經(jīng)元，即在激活SuM環(huán)路增加海馬新生神經(jīng)元數(shù)量和發(fā)育度后,，再通過化學(xué)遺傳學(xué)法興奮經(jīng)過SuM環(huán)路修飾的海馬新生神經(jīng)元,，最終實現(xiàn)對AD小鼠空間記憶和情感功能的拯救（圖1）。
研究人員進一步探索激活SuM環(huán)路修飾的海馬新生神經(jīng)元改善記憶的機制,。通過蛋白質(zhì)組學(xué)的篩選和腦片電生理、光纖鈣信號和組織化學(xué)等方法的驗證,，證明海馬神經(jīng)元突觸可塑性的增強,、神經(jīng)元活性的增加以及小膠質(zhì)細胞對淀粉樣斑塊的內(nèi)吞作用可能是改善記憶的關(guān)鍵機制（圖2）。
本研究是在前期發(fā)現(xiàn)刺激下丘腦覺醒核團SuM促進空間記憶提取基礎(chǔ)上,，進一步探索覺醒環(huán)路通過調(diào)控海馬神經(jīng)發(fā)生改善記憶的作用和獨特機制，并應(yīng)用于AD認知情感障礙的干預(yù),。該研究亮點在于,，只需調(diào)控少量（約300個）海馬新生神經(jīng)元即可實現(xiàn)對AD小鼠記憶情感功能的拯救，并提出了可能的分子機制,，為改善AD認知情感功能提出新思路,。
UNC Ling Xie研究員、Xian Chen教授和Leon Coleman副教授為該研究做出重要貢獻,。
專家點評：
段樹民院士（中國科學(xué)院院士,，浙江大學(xué)教授、醫(yī)藥學(xué)部主任,，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院院長，上海交通大學(xué)松江研究院院長）
記憶的發(fā)生和調(diào)控機制以及如何改善神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D）的記憶障礙是當(dāng)今神經(jīng)科學(xué)研究的熱點和難點問題,。宋娟課題組的最新研究從全新的角度提出調(diào)控經(jīng)過下丘腦SuM神經(jīng)環(huán)路修飾的海馬新生神經(jīng)元可能是改善AD小鼠記憶和情感障礙的新策略，并在機制上做出探索：發(fā)現(xiàn)激活SuM修飾的海馬新生神經(jīng)元增強海馬突觸可塑性,，增加小膠質(zhì)細胞對淀粉樣斑塊的吞噬作用,，擴展了調(diào)控海馬神經(jīng)發(fā)生改善記憶的機制。
有趣的是，下丘腦SuM核團是重要的促覺醒腦區(qū),。我們前期研究發(fā)現(xiàn)激活基底前腦膽堿能神經(jīng)元促覺醒（韓勇,，Current biology 2014），而基底前腦膽堿能神經(jīng)元對海馬依賴的記憶編碼發(fā)揮重要調(diào)控作用,，且在AD中受損,。以上研究提示覺醒系統(tǒng)受損在AD記憶障礙發(fā)生中可能發(fā)揮重要作用。
黃志力教授（復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授,、藥理學(xué)系主任,，中國睡眠研究會理事長）
覺醒是記憶和情感等行為的生物學(xué)基礎(chǔ)，覺醒異常會導(dǎo)致記憶和情感障礙,。UNC宋娟課題組專注于下丘腦覺醒核團乳頭上核（SuM）控記憶的作用和機制研究,，在前期發(fā)現(xiàn)SuM促進記憶提取（eLife 2020）的基礎(chǔ)上，提出SuM通過調(diào)控海馬神經(jīng)發(fā)生促進學(xué)習(xí)記憶的作用和新機制（Nat Neurosci 2022;Curr Opin Neurobiol2023）,，并將該策略應(yīng)用于AD認知情感障礙的干預(yù)（Cell Stem Cell, 2023）,。
AD的覺醒睡眠障礙的發(fā)生早于記憶損害，該研究的發(fā)現(xiàn)提示干預(yù)覺醒系統(tǒng)可能是改善AD記憶障礙的新策略,。
李亞東博士簡介：
上海交通大學(xué)松江研究院研究員,、獨立PI，博士生導(dǎo)師
李亞東課題組在生理和病理（神經(jīng)退行性疾?。顟B(tài)下,，研究覺醒調(diào)控記憶的作用和機制，使用EEG/EMG記錄,、在體/離體電生理,、高分辨率單/雙光子成像、在體多通道鈣信號記錄,、蛋白質(zhì)組學(xué)和光/化學(xué)遺傳學(xué)操控方法等技術(shù),，發(fā)現(xiàn)了腹側(cè)基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路中伏隔核和腹側(cè)蒼白球2個重要的覺醒核團，為進一步研究覺醒調(diào)控記憶的神經(jīng)環(huán)路夯實了基礎(chǔ)（Molecular Psychiatry,，2021,；Nature Communications，2018）,；揭示了下丘腦覺醒環(huán)路促進成年海馬神經(jīng)發(fā)生,、改善記憶的獨特機制，提出了通過提高覺醒水平,，促進海馬神經(jīng)發(fā)生改善學(xué)習(xí)記憶的新思路（eLife,，2020；Nature Neuroscience,，2022,，Current Opinion in Neurobiology, 2023），并初步應(yīng)用于改善AD認知和情感障礙（Cell Stem Cell，2023,，J Transl Med, 2023）,。
代表性論著（#共同第一作者,*通訊作者）：
1. Li Y#, Luo Y#, Xie L, Tart D, Sheehy R, Zhang L, Coleman L, Chen X, Song J* (2023). Activation of hypothalamic-enhanced adult-born neurons restores cognitive and affective function in Alzheimer's disease,Cell Stem Cell, 31:1–18.
2. Li Y#, Luo Y#, Chen Z, Quintanilla L, Cherasse Y, Lazarus M, Huang Z, Song J* (2022). Hypothalamic modulation of adult hippocampal neurogenesis in mice confers activity-dependent regulation of memory and anxiety-like behavior.Nat Neurosci，25:630-45.
3. Li Y#; Luo Y#, Xu W, Ge J, Cherasse Y, Wang Y, Lazarus M, Qu W* & Huang Z* (2021). Ventral pallidal GABAergic neurons control wakefulness associated with motivation through the ventral tegmental pathway.Mol Psychiatry,，26:2912-28.
4. Li Y, Bao H, Luo Y, Sullivan Y, Quintanilla L, Wickersham I, Lazarus M, Shin Y, Song J* (2020). Supramammillary nucleus synchronizes with dentate gyrus to regulate spatial memory retrieval through glutamate release.eLife,，9:e53129.
5. Wander C#,Li Y#,*, Bao H, Asrican B, Luo Y, Sullivan H, Chao T, W, Samantha L, Tart D, Chen Z, Shih Y, Wickersham I, Cohen T, Song J*. Compensatory remodeling of a septo-hippocampal GABAergic network in the triple transgenic Alzheimer’s mouse model, J Transl Med, 2023, in press
6. Li Y#, Luo Y#, Song J* (2023); Optimizing memory performance and emotional states: multi-level enhancement of adult hippocampal neurogenesis,Curr Opin Neurobiol, 79.
7. Li Y#, Ge J#, Luo Y#, Xu W, Wang J, Lazarus M, Hong Z, Qu W*, Huang Z* (2019). High cortical delta power correlates with aggravated allodynia by activating anterior cingulate cortex GABAergic neurons in neuropathic pain mice,PAIN, 161:288-299
8. Luo Y#,Li Y#, Wang L#, Yang S, Yuan X, Wang J, Cherasse Y, Lazarus M, Chen J, Qu W*, Huang Z* (2018). Nucleus accumbens controls wakefulness by a subpopulation of neurons expressing dopamine D1 receptors.Nat Commun，9(1):1576.
9. Wu Y#,Li Y#, Luo Y, Wang T, Wang H*, Chen S, Qu W, Huang Z*(2015). Gelsemine alleviates both neuropathic pain and sleep disturbance in partial sciatic nerve ligation mice,Acta Pharmacol Sin, 11(36): 1308-1317
10. Asrican B#, Wooten J#,Li Y, Quintanilla L, Zhang F, Wander C, Bao H, Yeh C, Luo Y, Olsen R, Lim S, Hu J, Jin P, Song J* (2020). Neuropeptides modulate local astrocytes to regulate adult hippocampal neural stem cells,Neuron, 108(2): 349-366[LY1]
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