孤獨(dú)癥譜系障礙（Autism spectrum disorder）,，又稱自閉癥,，是一類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育疾病，主要臨床特征為社交障礙和重復(fù)刻板行為,，在中國(guó)發(fā)病率約為0.29%1,。發(fā)育遲緩或智力障礙（ID/DD）是孤獨(dú)癥最常見(jiàn)的共病 2,。研究者通常將沒(méi)有ID/DD癥狀的孤獨(dú)癥患者稱為高功能孤獨(dú)癥,，而與發(fā)育遲滯或智力障礙共病的稱為低功能孤獨(dú)癥。目前針對(duì)中國(guó)孤獨(dú)癥人群開(kāi)展的大規(guī)模全基因組與全外顯子遺傳研究相對(duì)較少,，東亞其他國(guó)家也沒(méi)有大規(guī)模孤獨(dú)癥的遺傳學(xué)研究,。
2023年7月7日中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院仇子龍研究員團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院李斐主任團(tuán)隊(duì)合作在國(guó)際生物學(xué)知名期刊Biological Psychiatry雜志上發(fā)表題為“Discovery and validation of novel genes in a large Chinese ASD cohort”的研究論文，首次報(bào)道了中國(guó)孤獨(dú)癥人群的大規(guī)模全外顯子遺傳學(xué)研究,。
上海交大醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院教育部上海市環(huán)境與兒童健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及發(fā)育行為兒?？评铎持魅螖?shù)年來(lái)收集了上千個(gè)孤獨(dú)癥病例，團(tuán)隊(duì)對(duì)患者進(jìn)行了細(xì)致的行為學(xué)評(píng)估與智商發(fā)育商檢測(cè),，對(duì)高功能與低功能孤獨(dú)癥有詳細(xì)的分類(lèi),。基于這些重要的臨床數(shù)據(jù),，研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)新華醫(yī)院收集的772個(gè)中國(guó)孤獨(dú)癥核心家系進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序研究,，并結(jié)合團(tuán)隊(duì)之前報(bào)道的上海精神衛(wèi)生中心369個(gè)中國(guó)孤獨(dú)癥核心家系數(shù)據(jù)3，共鑒定了22個(gè)高置信度的孤獨(dú)癥候選基因（FDR<0.1）,，其中包含9個(gè)未在歐美孤獨(dú)癥遺傳學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的新孤獨(dú)癥候選基因（圖A,，紅色字體為新候選基因）。本研究還將這些發(fā)現(xiàn)與目前已經(jīng)發(fā)表最大的孤獨(dú)癥新發(fā)突變數(shù)據(jù)庫(kù)整合分析后4,，27個(gè)基因獲得了全外顯子組的顯著性（FDR<0.1,，圖B），說(shuō)明中國(guó)孤獨(dú)癥易感基因與歐美人群中的發(fā)現(xiàn)有較大不同,。這一結(jié)果進(jìn)一步豐富了人類(lèi)孤獨(dú)癥候選基因列表,，并證明在不同遺傳背景的人群中進(jìn)行孤獨(dú)癥遺傳學(xué)研究對(duì)于全面理解孤獨(dú)癥遺傳學(xué)基礎(chǔ)的重要意義。
研究團(tuán)隊(duì)還與北京師范大學(xué)/中科院生物物理所王曉群教授團(tuán)隊(duì)合作,，結(jié)合人類(lèi)胚胎大腦皮層單細(xì)胞測(cè)序圖譜5,6,，發(fā)現(xiàn)在高功能孤獨(dú)癥人群中發(fā)生新發(fā)突變的基因在一類(lèi)人類(lèi)特異的神經(jīng)前體中豐富表達(dá)，此類(lèi)細(xì)胞可能進(jìn)一步發(fā)育為皮層深層神經(jīng)元,。而在低功能孤獨(dú)癥中發(fā)生新發(fā)突變的基因富集于另一類(lèi)神經(jīng)前體細(xì)胞中（圖D）,。這一結(jié)果證明了兩類(lèi)患者在遺傳學(xué)及致病模式上存在潛在差異。
最后,，研究者結(jié)合小鼠遺傳學(xué)及行為學(xué)研究,，驗(yàn)證了一個(gè)新孤獨(dú)癥候選基因-SLC35G1對(duì)小鼠社交行為的重要功能。相比于野生型小鼠,，Slc35g1雜合子小鼠表現(xiàn)出孤獨(dú)癥樣表型,。
本研究是仇子龍與李斐合作團(tuán)隊(duì)在孤獨(dú)癥遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的又一成果，為全面理解孤獨(dú)癥遺傳學(xué)結(jié)構(gòu),，闡釋高功能孤獨(dú)癥特性,，進(jìn)一步改善干預(yù)孤獨(dú)癥核心表型方案提供了新的思路。值得一提的是，為了整合中國(guó)孤獨(dú)癥研究的基礎(chǔ)與臨床力量,，李斐與仇子龍研究員在2023年4月8日發(fā)起成立了“長(zhǎng)三角孤獨(dú)癥研究中心”,，本工作的主要作者及相關(guān)文章的主要作者杜亞松教授均為長(zhǎng)三角孤獨(dú)癥研究中心成員，期待長(zhǎng)三角孤獨(dú)癥研究中心繼續(xù)整合各大醫(yī)院的臨床資源,，做出有特色的孤獨(dú)癥研究,，促進(jìn)孤獨(dú)癥的臨床診治。
中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院仇子龍研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院李斐主任為該論文共同通訊作者,。中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心王錦程博士,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院俞玨華研究員,，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所博士生王夢(mèng)迪,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院章玲麗青年研究員，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院楊侃青年研究員為論文共同第一作者,。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院杜秀娟博士,，溫州醫(yī)科大學(xué)吳金雨研究員，北京師范大學(xué)王曉群教授共同參與了此研究,。該研究得到浙江嘉行慈善基金會(huì),，國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)，中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng),，上海市重大科技專(zhuān)項(xiàng),，上海市衛(wèi)健委協(xié)同創(chuàng)新項(xiàng)目，廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃支持,。全外顯子組測(cè)序合作單位為上海序禎達(dá)生物科技有限公司,。
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https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.06.025
圖A，用TADA模型分析了1141例孤獨(dú)癥新發(fā)突變的曼哈頓圖,。
圖B,，數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)合前后FDR。
圖C,，兩組孤獨(dú)癥人群突變統(tǒng)計(jì),。
圖D，人類(lèi)胚胎大腦皮層單細(xì)胞測(cè)序圖譜中主要細(xì)胞類(lèi)型的分級(jí)聚類(lèi)的樹(shù)狀圖,。
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