2023年8月31日,，國(guó)際知名生物學(xué)期刊《Cell Reports》期刊在線發(fā)表了題為《Taok1單倍劑量不足在中縫背核導(dǎo)致小鼠孤獨(dú)癥樣行為》的研究論文(https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01089-6 ),。該研究由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院/中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院教育部上海市環(huán)境與兒童健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室仇子龍研究組完成,。
孤獨(dú)癥譜系障礙（Autism spectrum disorder）,，又稱自閉癥,，是一類嬰幼兒時(shí)期發(fā)病的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病,，主要臨床特征為社交障礙和重復(fù)刻板行為,，在中國(guó)發(fā)病率約為0.29%1,。孤獨(dú)癥發(fā)生與遺傳因素高度相關(guān)2,，單基因突變已被證明能夠解釋至少10-15%孤獨(dú)癥患者的發(fā)病原因3。隨著孤獨(dú)癥遺傳測(cè)序項(xiàng)目的廣泛開展,，鑒定得到了越來越多的孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)基因,，單基因突變可解釋的患病比例也不斷增加4,。
仇子龍研究團(tuán)隊(duì)在與上海交大醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院李斐主任合作過程中，在772個(gè)孤獨(dú)癥核心家系的全外顯子組二代測(cè)序數(shù)據(jù)里5,，關(guān)注到一個(gè)位于TAOK1基因上的新發(fā)移碼突變,。與 TAOK1 相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育障礙已于2021年被OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）正式收錄，編號(hào)為 MIM # 619575,。TAOK1突變相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育障礙具有較高的異質(zhì)性,，常見癥狀包括孤獨(dú)癥，智力障礙,，行為異常,，新生兒喂養(yǎng)困難，張力減退,，面部畸形,，畸形巨頭，關(guān)節(jié)松弛等,。在孤獨(dú)癥人群中開展的大規(guī)模二代測(cè)序,，進(jìn)一步提供了 TAOK1 與神經(jīng)發(fā)育障礙疾病相關(guān)的證據(jù)。TAOK1 目前已經(jīng)被認(rèn)為是一個(gè)孤獨(dú)癥高置信度的風(fēng)險(xiǎn)基因,，并被 SFARI Gene收錄,，但是關(guān)于TAOK1的致病機(jī)制還鮮有報(bào)道。
研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合小鼠遺傳學(xué),、動(dòng)物行為學(xué)與組織化學(xué)等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，Taok1單倍劑量不足可以導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)幼鼠發(fā)聲異常，社交偏好降低,，重復(fù)刻板行為等孤獨(dú)癥核心癥狀,，同時(shí)伴有頭部膨大，皮層神經(jīng)元遷移異常,，前肢拉力下降,，體重下降等發(fā)育異常表型。利用免疫熒光染色和行為相關(guān)神經(jīng)元靶向重組技術(shù)（targeted recombination in active populations,TRAP）,，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Taok1在中縫背核（dorsal raphenucleus,，DRN）中存在特異表達(dá)，且DRN神經(jīng)元興奮性與孤獨(dú)癥樣表型相關(guān),。結(jié)合稀疏標(biāo)記技術(shù),，電鏡和磷酸蛋白質(zhì)譜技術(shù)，證明Taok1缺失會(huì)導(dǎo)致DRN神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和磷酸化網(wǎng)絡(luò)異常,。通過條件性敲除DRN或vGlut3陽(yáng)性神經(jīng)元中的Taok1足以導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生孤獨(dú)癥樣表型,。在成年期回補(bǔ)野生型而非激酶功能異常型TAOK1可以挽救Taok1單倍劑量不足小鼠的孤獨(dú)癥樣表型。
該研究首次構(gòu)建了一個(gè)模擬神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的TAOK1基因單倍劑量不足模型小鼠,，并證明了其在孤獨(dú)癥和神經(jīng)發(fā)育研究領(lǐng)域作為模型小鼠研究的可能性,。在遺傳機(jī)制上,，證明了單倍劑量不足是TAOK1突變致病的一種可能機(jī)制。該研究進(jìn)一步為DRN對(duì)于調(diào)控孤獨(dú)癥核心表型提供了證據(jù),，并提示DRN磷酸化網(wǎng)絡(luò)和vGLut3神經(jīng)元功能異常與孤獨(dú)癥發(fā)生具有相關(guān)性,。這一發(fā)現(xiàn)為深入理解孤獨(dú)癥發(fā)生的機(jī)制提供了重要證據(jù)，為進(jìn)一步干預(yù)和改善孤獨(dú)癥核心癥狀提供了全新思路,。
該研究主要由中科院腦智卓越中心王錦程博士完成，上海交大醫(yī)學(xué)院松江研究院/中科院腦智卓越中心仇子龍資深研究員為該論文通訊作者,。中科院腦智卓越中心李維克博士,，博士研究生李子萌，石玉含博士,，單仕芳,，松江研究院張?jiān)路迹梨?，韓文建博士,，和上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院薛震宇共同參與了此項(xiàng)研究。研究還獲得了中科院腦智卓越中心光學(xué)平臺(tái),，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái),，電鏡技術(shù)平臺(tái)，基因編輯平臺(tái),，分子細(xì)胞技術(shù)平臺(tái),，許曉鴻研究組和上海易算生物科技有限公司的大力支持。
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