我國人口正逐步進入重度老齡化階段,，2035年60歲及以上老年人口將破4億，占比超過30%,。阿爾茨海默癥（AD,，俗稱老年癡呆）是最典型的一種神經(jīng)退行性疾病，成為世界性的醫(yī)療難題,。絕大多數(shù)AD的發(fā)病驅(qū)動力主要來自于風(fēng)險遺傳變異與環(huán)境風(fēng)險因素（如感染,、腦創(chuàng)傷、空氣污染等）之間復(fù)雜且長期的相互作用,。在傳染病疫情頻發(fā)（如新冠大流行）背景下,，神經(jīng)感染與老年性腦疾病的潛在致病相關(guān)性受到關(guān)注。
近日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院、中國科學(xué)院昆明動物研究所曾健雄課題組與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院馬學(xué)玲教授合作在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表了題為“Microbial infection promotes amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease via modulating γ-secretase”的研究論文,，揭示了普遍感染人群的皰疹病毒（HSV-1）中樞感染促進阿爾茨海默癥病理進程的分子機制,。
人群全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）結(jié)果發(fā)現(xiàn) (1, 2)，已知的AD風(fēng)險基因大部分參與免疫過程,，提示AD風(fēng)險相關(guān)遺傳變異可能通過影響免疫反應(yīng)貢獻于AD發(fā)病,。最近領(lǐng)域內(nèi)學(xué)者提出了一種AD發(fā)病模型，即Aβ和神經(jīng)炎癥之間的相互作用促進tau蛋白纏結(jié)擴散 (3),，強調(diào)了Aβ,、tau、神經(jīng)炎癥三者之間存在非常緊密的生物學(xué)聯(lián)系，凸顯了神經(jīng)免疫與炎癥在AD發(fā)病過程中的重要作用,。事實上,，免疫反應(yīng)最直接的誘發(fā)因素是病原體感染，后者同時也是一種AD發(fā)病的環(huán)境風(fēng)險因素,，部分AD患者腦內(nèi)確實檢測到皰疹病毒HSV-1等病原體 (4-7)，進一步的人群隊列分析也表明感染史顯著增加癡呆發(fā)生風(fēng)險 (9),。由此提出的AD感染假說 (10)認為,，病原體慢性感染是AD病變的驅(qū)動性原因之一。HSV-1是一種可終身潛伏的嗜神經(jīng)性DNA病毒,，其在人群中感染率可達80%以上,，通常在三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)建立潛伏狀態(tài)，并可在多種免疫刺激下周期性重激活,。不論是流行病學(xué)調(diào)查,、臨床隊列研究亦或是針對癡呆風(fēng)險的抗病毒治療均證明，HSV-1與AD病因息息相關(guān),。然而,，受制于皰疹病原感染特性、動物模型缺乏等多種因素,，HSV-1感染與AD致病的因果關(guān)系至今仍不清楚,。因此，對于這一科學(xué)問題的研究,，將有助于認識AD發(fā)病機制,，也為AD潛在人群規(guī)避感染風(fēng)險提供科學(xué)指導(dǎo)。
研究團隊首先利用改造的HSV-1局部感染淀粉樣病變模型5×FAD小鼠,，海馬體免疫熒光染色分析發(fā)現(xiàn)感染促進Aβ生成,、膠質(zhì)細胞激活和神經(jīng)炎癥。然而,，與淀粉樣前體蛋白（APP）加工最為相關(guān)的γ-分泌酶相應(yīng)組分PS1,、PEN2等的蛋白表達水平總體上無顯著變化，這提示HSV-1感染誘發(fā)的Aβ病理可能與γ-分泌酶組分表達水平相關(guān)性較小,。因此研究人員提出科學(xué)假設(shè),，即HSV-1可能是通過調(diào)控γ-分泌酶活性進而促進神經(jīng)退行性病變。免疫共沉淀實驗發(fā)現(xiàn)HSV-1病毒糖蛋白US7可與γ-分泌酶相互作用,，而HSV-1其它膜蛋白（如UL1,、UL34和UL56）不具有與γ-分泌酶結(jié)合的能力，提示US7特異性與γ-分泌酶結(jié)合,。利用多種細胞模型進行的功能性實驗發(fā)現(xiàn),，US7可通過調(diào)節(jié)γ-分泌酶活性促進Aβ產(chǎn)生。進一步利用5×FAD模型，腺病毒相關(guān)病毒（AAV）遞送的US7在5×FAD小鼠海馬體過表達,，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)US7表達促進Aβ生成及神經(jīng)炎癥發(fā)生,，加速Aβ病理，導(dǎo)致神經(jīng)細胞功能異常與神經(jīng)退行性病變,。這項研究從分子機制,、神經(jīng)細胞、動物模型等多層面揭示了HSV-1感染與AD相關(guān)神經(jīng)退行性病變的分子機制,，為微生物感染促進神經(jīng)退行性疾病機理提供了科學(xué)見解,。
圖1 皰疹病毒HSV-1膜蛋白US7調(diào)節(jié)γ-分泌酶活性促進Aβ病理
博士生趙萌、馬官芹,、閆曉旭,、科研助理李曉紅為該論文共同第一作者，曾健雄研究員和馬學(xué)玲教授為論文共同通訊作者,。該研究得到國家科技部,、國家自然科學(xué)基金、黑龍江省自然科學(xué)基金,、云南省基礎(chǔ)研究計劃等項目的資金支持,。
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