我國人口正逐步進(jìn)入重度老齡化階段，2035年60歲及以上老年人口將破4億，占比超過30%。阿爾茨海默癥（AD，俗稱老年癡呆）是最典型的一種神經(jīng)退行性疾病，成為世界性的醫(yī)療難題。絕大多數(shù)AD的發(fā)病驅(qū)動(dòng)力主要來自于風(fēng)險(xiǎn)遺傳變異與環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素（如感染、腦創(chuàng)傷、空氣污染等）之間復(fù)雜且長(zhǎng)期的相互作用。在傳染病疫情頻發(fā)（如新冠大流行）背景下，神經(jīng)感染與老年性腦疾病的潛在致病相關(guān)性受到關(guān)注。
近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院、中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所曾健雄課題組與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院馬學(xué)玲教授合作在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表了題為“Microbial infection promotes amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease via modulating γ-secretase”的研究論文，揭示了普遍感染人群的皰疹病毒（HSV-1）中樞感染促進(jìn)阿爾茨海默癥病理進(jìn)程的分子機(jī)制。
人群全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）結(jié)果發(fā)現(xiàn) (1, 2)，已知的AD風(fēng)險(xiǎn)基因大部分參與免疫過程，提示AD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)遺傳變異可能通過影響免疫反應(yīng)貢獻(xiàn)于AD發(fā)病。最近領(lǐng)域內(nèi)學(xué)者提出了一種AD發(fā)病模型，即Aβ和神經(jīng)炎癥之間的相互作用促進(jìn)tau蛋白纏結(jié)擴(kuò)散 (3)，強(qiáng)調(diào)了Aβ、tau、神經(jīng)炎癥三者之間存在非常緊密的生物學(xué)聯(lián)系，凸顯了神經(jīng)免疫與炎癥在AD發(fā)病過程中的重要作用。事實(shí)上，免疫反應(yīng)最直接的誘發(fā)因素是病原體感染，后者同時(shí)也是一種AD發(fā)病的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，部分AD患者腦內(nèi)確實(shí)檢測(cè)到皰疹病毒HSV-1等病原體 (4-7)，進(jìn)一步的人群隊(duì)列分析也表明感染史顯著增加癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) (9)。由此提出的AD感染假說 (10)認(rèn)為，病原體慢性感染是AD病變的驅(qū)動(dòng)性原因之一。HSV-1是一種可終身潛伏的嗜神經(jīng)性DNA病毒，其在人群中感染率可達(dá)80%以上，通常在三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)建立潛伏狀態(tài)，并可在多種免疫刺激下周期性重激活。不論是流行病學(xué)調(diào)查、臨床隊(duì)列研究亦或是針對(duì)癡呆風(fēng)險(xiǎn)的抗病毒治療均證明，HSV-1與AD病因息息相關(guān)。然而，受制于皰疹病原感染特性、動(dòng)物模型缺乏等多種因素，HSV-1感染與AD致病的因果關(guān)系至今仍不清楚。因此，對(duì)于這一科學(xué)問題的研究，將有助于認(rèn)識(shí)AD發(fā)病機(jī)制，也為AD潛在人群規(guī)避感染風(fēng)險(xiǎn)提供科學(xué)指導(dǎo)。
研究團(tuán)隊(duì)首先利用改造的HSV-1局部感染淀粉樣病變模型5×FAD小鼠，海馬體免疫熒光染色分析發(fā)現(xiàn)感染促進(jìn)Aβ生成、膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)炎癥。然而，與淀粉樣前體蛋白（APP）加工最為相關(guān)的γ-分泌酶相應(yīng)組分PS1、PEN2等的蛋白表達(dá)水平總體上無顯著變化，這提示HSV-1感染誘發(fā)的Aβ病理可能與γ-分泌酶組分表達(dá)水平相關(guān)性較小。因此研究人員提出科學(xué)假設(shè)，即HSV-1可能是通過調(diào)控γ-分泌酶活性進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)退行性病變。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HSV-1病毒糖蛋白US7可與γ-分泌酶相互作用，而HSV-1其它膜蛋白（如UL1、UL34和UL56）不具有與γ-分泌酶結(jié)合的能力，提示US7特異性與γ-分泌酶結(jié)合。利用多種細(xì)胞模型進(jìn)行的功能性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，US7可通過調(diào)節(jié)γ-分泌酶活性促進(jìn)Aβ產(chǎn)生。進(jìn)一步利用5×FAD模型，腺病毒相關(guān)病毒（AAV）遞送的US7在5×FAD小鼠海馬體過表達(dá)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)US7表達(dá)促進(jìn)Aβ生成及神經(jīng)炎癥發(fā)生，加速Aβ病理，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能異常與神經(jīng)退行性病變。這項(xiàng)研究從分子機(jī)制、神經(jīng)細(xì)胞、動(dòng)物模型等多層面揭示了HSV-1感染與AD相關(guān)神經(jīng)退行性病變的分子機(jī)制，為微生物感染促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病機(jī)理提供了科學(xué)見解。
圖1 皰疹病毒HSV-1膜蛋白US7調(diào)節(jié)γ-分泌酶活性促進(jìn)Aβ病理
博士生趙萌、馬官芹、閆曉旭、科研助理李曉紅為該論文共同第一作者，曾健雄研究員和馬學(xué)玲教授為論文共同通訊作者。該研究得到國家科技部、國家自然科學(xué)基金、黑龍江省自然科學(xué)基金、云南省基礎(chǔ)研究計(jì)劃等項(xiàng)目的資金支持。
參考文獻(xiàn)：
1. E. Cuyvers, K. Sleegers, Genetic variations underlying Alzheimer's disease: evidence from genome-wide association studies and beyond. Lancet Neurol 15, 857-868 (2016).
2. D. F. Zhang et al., Complement C7 is a novel risk gene for Alzheimer's disease in Han Chinese. Natl Sci Rev 6, 257-274 (2019).
3. T. A. Pascoal et al., Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages. Nat Med 27, 1592-1599 (2021).
4. G. A. Jamieson, N. J. Maitland, G. K. Wilcock, J. Craske, R. F. Itzhaki, Latent herpes simplex virus type 1 in normal and Alzheimer's disease brains. J Med Virol 33, 224-227 (1991).
5. M. A. Wozniak, A. P. Mee, R. F. Itzhaki, Herpes simplex virus type 1 DNA is located within Alzheimer's disease amyloid plaques. J Pathol 217, 131-138 (2009).
6. K. S. Levine et al., Virus exposure and neurodegenerative disease risk across national biobanks. Neuron 111, 1086-1093 (2023).
7. B. Readhead et al., Multiscale Analysis of Independent Alzheimer's Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus. Neuron 99, 64-82 (2018).
8. K. Nielsen-Saines et al., Delayed childhood neurodevelopment and neurosensory alterations in the second year of life in a prospective cohort of ZIKV-exposed children. Nat Med 25, 1213-1217 (2019).
9. P. N. Sipila et al., Hospital-treated infectious diseases and the risk of dementia: a large, multicohort, observational study with a replication cohort. Lancet Infect Dis 21, 1557-1567 (2021).
10. M. Wainberg et al., The viral hypothesis: how herpesviruses may contribute to Alzheimer's disease. Mol Psychiatr 26, 5476-5480 (2021).
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