慢性疼痛引起的抑郁癥,、記憶力減退和睡眠障礙等，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量,。其中,，睡眠問題尤為常見,。我國有近3億慢性疼痛患者，其中67%-88%存在睡眠問題,，約50%符合失眠標(biāo)準(zhǔn),。慢性疼痛引起的失眠不僅會加劇疼痛，還會損害記憶,、增加抑郁風(fēng)險,。盡管疼痛導(dǎo)致的失眠危害巨大，慢性疼痛如何導(dǎo)致睡眠障礙,，其神經(jīng)環(huán)路機(jī)制目前所知甚少,。揭示慢性疼痛導(dǎo)致睡眠障礙的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，不僅有助于揭示睡眠和疼痛的發(fā)生機(jī)制,，還可以為臨床疼痛伴隨睡眠障礙的干預(yù)提供新的治療靶點(diǎn),。
近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院李亞東課題組,、上海市第九人民醫(yī)院麻醉科羅艷佳和復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黃志力/曲衛(wèi)敏團(tuán)隊聯(lián)合攻關(guān),，在解析慢性疼痛睡眠障礙核心機(jī)制上取得突破性進(jìn)展，相關(guān)研究成果以《Anterior cingulate cortex projections to the dorsal medial striatum underlie insomnia associated with chronic pain》為題發(fā)表于神經(jīng)科學(xué)頂級期刊《神經(jīng)元》（Neuron）雜志,。
前扣帶回皮層（anterior cingulate cortex,， ACC）是公認(rèn)的痛感覺和痛情緒調(diào)控的核心腦區(qū)。ACC 內(nèi)的錐體神經(jīng)元 （Pyramidal neurons,，PNs）已被證明可以控制慢性疼痛,，但ACC未被視為睡眠覺醒中心。最近的證據(jù)表明ACC在特定條件中調(diào)節(jié)覺醒,，例如新環(huán)境和抑郁等,，這表明慢性疼痛中ACC PNs活性可能導(dǎo)致慢性疼性失眠。更為關(guān)鍵的是,，研究團(tuán)隊前期工作表明，ACC主要輸出核團(tuán)背內(nèi)側(cè)紋狀體（dorsal medial striatum,， DMS）在睡眠-覺醒中起著關(guān)鍵作用（eLife 2017,；Current Biology 2021）。由此研究人員提出假說：ACC-DMS神經(jīng)環(huán)路可能是調(diào)控痛性失眠的核心結(jié)構(gòu),。
研究人員首先證明了ACC PNs活性在痛性失眠中的變化,。使用在體單光子鈣成像技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎（partial sciatic nerve ligation,， PSNL）疼痛模型小鼠ACC PNs在失眠階段鈣信號活動顯著增加,，而在生理活躍期則未觀察到明顯變化。與非疼痛小鼠比較,，疼痛小鼠模型在非活躍期的失眠階段,，大約62%的ACC PNs表現(xiàn)出鈣信號活動增加,，在活躍期只有大約21%的ACC PNs顯示出這種變化。這些結(jié)果表明慢性疼痛導(dǎo)致的失眠異常激活ACC PNs,。為了進(jìn)一步確認(rèn)痛性失眠是否特異性地激活了ACC PNs,，研究人員進(jìn)一步評估了催眠藥（地西泮）、鎮(zhèn)痛藥（嗎啡）或鎮(zhèn)痛催眠藥（加巴噴?。┨幚砗蟮?/span>ACC PNs鈣信號活動情況,。結(jié)果表明，只有加巴噴丁治療能夠?qū)⒓せ畹?/span>ACC PNs數(shù)量降低至正常小鼠的水平,。這一發(fā)現(xiàn)表明ACC PNs的過度活躍可能與痛性失眠密切相關(guān),。（圖1）
圖1：PSNL小鼠中ACC PNs的異常激活與失眠有關(guān)
為了進(jìn)一步證明ACC PNs在慢性疼痛失眠中的必要性，研究人員特異性毀損了ACC PNs,。與僅表達(dá)eGFP的對照小鼠相比較,，特異性凋亡ACC PNs的PSNL小鼠機(jī)械痛閾值有所提高，但未能恢復(fù)至正常水平,。令人意外的是,，毀損ACC PNs完全解除了慢性疼痛引起的失眠。以上結(jié)果表明 ACC PNs對痛性失眠是不可或缺的,。相反,，使用化學(xué)遺傳學(xué)方法興奮ACC PNs并未顯著降低naive小鼠的機(jī)械痛閾值，卻顯著增加非活動期清醒時間,。以上結(jié)果表明,，ACC PNs的過度活躍在痛性失眠中起著重要作用（圖2）。
圖2：雙側(cè)毀損ACC PNs阻斷痛性失眠
那么ACC PNs的過度激活如何調(diào)控痛性失眠呢,？為了解答這一疑問,，研究人員解析了ACC-DMS環(huán)路。光遺傳激活ACC-DMS投射顯著增加了非疼痛小鼠覺醒量,。與此相反,，通過化學(xué)遺傳學(xué)抑制投射DMS的ACC PNs神經(jīng)元成功拯救了痛性失眠。以上結(jié)果表明ACC-DMS神經(jīng)環(huán)路在痛性失眠中起著決定性作用,。
在背內(nèi)側(cè)紋狀體（DMS）中,，存在兩種不同類型的中型多棘神經(jīng)元（medium spiny neurons，MSNs）：D1R-MSNs和D2R-MSNs,，這兩種神經(jīng)元分別調(diào)控覺醒和睡眠,。那么D1R-MSNs和D2R-MSNs如何介導(dǎo)ACC過渡激活引起的失眠呢？研究人員通過體外電生理記錄,，對比分析了DMS中的D1R-MSNs和D2R-MSNs在慢性疼痛小鼠中的活動性和突觸可塑性的變化,。與假手術(shù)組相比，慢性疼痛顯著提升了DMS內(nèi)D1R-MSNs的突觸前興奮性輸入和突觸后的AMPA受體（AMPARs）功能,，而對D2R-MSNs的自發(fā)性興奮性突觸后電流（sEPSCs）和微小興奮性突觸后電流（mEPSCs）的頻率和振幅則無明顯影響,。與此同時,，在PSNL小鼠中電極刺激ACC誘發(fā)DMS中D1R-MSNs AMPA受體（AMPAR）依賴的長時程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）明顯增加,，但在D2R-MSNs中則出現(xiàn)了降低,，這種現(xiàn)象可能與D2R-MSNs的突觸前脈沖比（paired-pulse ratio，PPR）的增加有關(guān),。此外,，研究人員還還采用光遺傳學(xué)方法檢測了NMDA受體（NMDAR） 介導(dǎo)的興奮電流與 AMPAR介導(dǎo)的EPSC的比率（NMDAR/AMPAR比率）。研究發(fā)現(xiàn),，PSNL小鼠中的D1R-MSNs的NMDAR/AMPAR比率顯著升高,，而在D2R-MSNs中則沒有顯著變化。這些結(jié)果證明了慢性疼痛能夠誘導(dǎo)ACC-DMS通路中D1R-MSNs的突觸可塑性變化,。最后,，為了確定DMS中D1R-MSNs激活對痛性失眠的必要性，研究人員通過化學(xué)遺傳學(xué)選擇性抑制DMS中的D1R-MSNs,。結(jié)果表明,，化學(xué)遺傳學(xué)選擇性抑制DMS中的D1R-MSNs降低痛性失眠。以上結(jié)果表明,，抑制DMS中的D1R-MSNs可以部分阻斷慢性疼痛引起的失眠癥狀,。
該研究表明，慢性疼痛引起ACC PNs過度活躍,，進(jìn)而通過DMS中D1R-MSNs突觸可塑性的改變,，調(diào)控了痛性失眠的發(fā)生（圖3）。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了ACC-DMS環(huán)路調(diào)控痛性失眠的核心作用,，也為臨床治療由慢性疼痛引發(fā)的失眠癥狀提供了全新的方向,。
圖3:ACC-DMS環(huán)路調(diào)控痛性失眠。
李亞東研究員,、上海市第九人民醫(yī)院麻醉科副研究員羅艷佳和李亞東課題組博士生蘇偉坤為論文共同第一作者,；李亞東、劉子龍,、曲衛(wèi)敏和黃志力為論文共同通訊作者,。該研究得到筑波大學(xué)Michael Lazarus、UCSF Andrew Crowther,、以及復(fù)旦大學(xué)睡眠課題組葛晶,、陳澤卡和王露等人的大力支持,?？萍紕?chuàng)新2030重大項目、國家自然科學(xué)基金和交大2030創(chuàng)新計劃等對本項目提供了基金支持,。
原文鏈接：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(24)00040-0
專家點(diǎn)評：
段樹民 院士,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院院長
慢性痛相關(guān)睡眠障礙發(fā)生率高,，危害嚴(yán)重。黃志力實驗室專注于解析睡眠覺醒調(diào)控神經(jīng)環(huán)路,，特別是圍繞基底神經(jīng)節(jié)系統(tǒng),，取得了系列性研究結(jié)果。李亞東等在Neuron發(fā)表的最新研究顯示,，基底神經(jīng)節(jié)的重要輸入腦區(qū)前扣帶回皮層是調(diào)控慢性痛失眠的核心腦區(qū),，慢性痛激活前扣帶回皮層錐體神經(jīng)元，增加背內(nèi)側(cè)紋狀體D1受體陽性神經(jīng)元活性,，增加覺醒,，減少睡眠。該發(fā)現(xiàn)豐富和發(fā)展了睡眠覺醒調(diào)控理論,，進(jìn)一步證明基底神經(jīng)節(jié)系統(tǒng)在調(diào)控生理睡眠覺醒和病理性失眠中的重要作用,。
曹君利，教育部長江學(xué)者,，徐州醫(yī)科大學(xué)副校長
慢性痛通常伴隨有抑郁,、失眠和認(rèn)知損害等癥狀，其中痛性失眠會加劇抑郁和記憶損害等,，但其發(fā)生機(jī)制研究較少,。復(fù)旦大學(xué)黃志力課題組的最新研究表明，經(jīng)典的疼痛腦區(qū)前扣帶回皮層通過作用于睡眠覺醒核團(tuán)調(diào)控痛性失眠,。有趣的是,，即便是毀損前扣帶回皮層錐體神經(jīng)元，疼痛只會緩解但不能完全阻斷,，但痛性失眠卻能完全逆轉(zhuǎn),。該研究表明，慢性疼痛和失眠既有其共同的神經(jīng)環(huán)路,，也有各自獨(dú)特的調(diào)控機(jī)制,。該研究為慢性疼痛和痛性失眠的干預(yù)提供的新的靶點(diǎn)。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李亞東課題組誠聘副研究員和博士后各一名
李亞東研究員,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院獨(dú)立PI,，博士生導(dǎo)師。李亞東課題組主要在生理和病理（神經(jīng)退行性疾病,、術(shù)后認(rèn)知障礙）狀態(tài)下,，研究睡眠覺醒調(diào)控學(xué)習(xí)記憶的作用和機(jī)制。使用EEG/EMG記錄,、在體/離體電生理,、高分辨率單/雙光子成像、在體多通道鈣信號記錄、蛋白質(zhì)組學(xué)和光/化學(xué)遺傳學(xué)操控法等技術(shù),，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了伏隔核和腹側(cè)蒼白球兩個重要的覺醒核團(tuán)（Molecular Psychiatry 2021,；Nature Communications 2018；iScience 2023）,；揭示了前扣帶回皮層調(diào)控痛性失眠的核心機(jī)制（PAIN 2019,；Neuron 2024）；闡明了下丘腦覺醒環(huán)路促進(jìn)成年海馬神經(jīng)發(fā)生,、改善記憶的獨(dú)特機(jī)制,，提出了干預(yù)覺醒改善學(xué)習(xí)記憶的新思路（eLife 2020；Nature Neuroscience 2022,，Current Opinion in Neurobiology, 2023）,，并初步應(yīng)用于AD認(rèn)知障礙的干預(yù)（Cell Stem Cell 2023；JTM 2023）,。課題組長近5年在Nature Neuroscience, Cell Stem Cell和Neuron等期刊連續(xù)發(fā)表第一或通訊作者論文10余篇,，累積影響因子超過150。課題組已經(jīng)構(gòu)建由副研究員,、博士后和研究生及科研助理等9人組成的研究團(tuán)隊,。人員結(jié)構(gòu)合理、實驗平臺完善,。課題組長同時獲得國家級和上海市人才項目和科研項目資助,，經(jīng)費(fèi)充足。現(xiàn)誠聘副研究員（事業(yè)編制）和博士后各一名,，熱忱歡迎您的加入,。聯(lián)系方式：[email protected]。
代表性論著：
Li YD, et al. (2024), Anterior cingulate cortex projections to the dorsal medial striatum underlie insomnia associated with chronic pain, Neuron, 2024.
Li YD, et al. (2023), Activation of hypothalamic-enhanced adult-born neurons restores cognitive and affective function in Alzheimer's disease, Cell Stem Cell 30 (3)
Li YD, et al. (2022), Hypothalamic modulation of adult hippocampal neurogenesis in mice confers activity-dependent regulation of memory and anxiety-like behavior, Nature Neuroscience 25, 630–645
Li YD, et al. (2021), Ventral pallidal GABAergic neurons control wakefulness associated with motivation through the ventral tegmental pathway, Molecular Psychiatry 26 (7), 2912-2928
Li YD, et al. (2020), Supramammillary nucleus synchronizes with dentate gyrus to regulate spatial memory retrieval through glutamate release, Elife 9, e53129
Li YD, et al. (2019), High cortical delta power correlates with aggravated allodynia by activating anterior cingulate cortex GABAergic neurons in neuropathic pain mice, Pain 161 (2), 288-299
Luo YJ, Li YD, et al. (2018), Nucleus accumbens controls wakefulness by a subpopulation of neurons expressing dopamine D1 receptors, Nature Communications 9 (1), 1576
Li YD, et al. (2023), Optimizing memory performance and emotional states: multi-level enhancement of adult hippocampal neurogenesis, Current Opinion in Neurobiology, 2023, 79
Luo YJ, …, Li YD (2023), Ventral pallidal glutamatergic neurons regulate wakefulness and emotion through separated projections, iScience, 26 (8)
Wander C. Li YD, et al. (2023), Compensatory remodeling of a septo-hippocampal GABAergic network in the triple transgenic Alzheimer’s mouse model, Journal of Translational Medicine, 21 (1), 258
李亞東課題組合照
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