2024年5月11日，上海交通大學醫(yī)學院松江研究院仇子龍課題組在解析孤獨癥風險基因SRCAP的致病機制上取得一系列進展。其相關(guān)研究成果以題為《Srcap haploinsufficiency induced autistic-like behaviors in mice through disruption of Satb2 expression》發(fā)表于國際知名期刊《Cell Reports》雜志。原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00559-X。
孤獨癥是一種遺傳性的精神疾病，該疾病患者常表現(xiàn)出社交障礙和重復刻板行為，此外可能伴隨智力障礙、癲癇、焦慮、抑郁等癥狀。基于高通量測序技術(shù)的發(fā)展和全球科學實驗室的深度合作，大量孤獨癥相關(guān)的遺傳變異被相繼鑒定。例如處于編碼區(qū)的新生變異，其破壞性強，可導致基因的功能缺陷。這類變異存在于10%-20%的孤獨癥患者中。近年來盡管在孤獨癥風險基因鑒定方面取得了重大進展，但我們對其致病機制的理解仍不深入。
在前期研究中，仇子龍課題組通過對369個中國孤獨癥家系的全外顯子組測序數(shù)據(jù)進行分析后發(fā)現(xiàn)，SRCAP基因在孤獨癥患兒中發(fā)生新生無義突變。除此之外，已有多個研究報道SRCAP在孤獨癥患兒中發(fā)生突變，該基因被Simons基金會建立的SFARI Gene數(shù)據(jù)庫列為高可信度的孤獨癥風險基因。SRCAP編碼的蛋白為一種ATP酶，其可將組蛋白H2A替換為H2A.z從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄過程。 然而SRCAP的神經(jīng)功能及其突變?nèi)绾螌е鹿陋毎Y尚未報道。
為探究SRCAP突變的致病機制，仇子龍課題組通過CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建了Srcap基因突變小鼠，該小鼠表現(xiàn)出社交障礙、重復刻板行為、焦慮等癥狀。在細胞水平上，該團隊觀察到突變小鼠壓后皮層（retrosplenial cortex, RSC）和海馬齒狀回（dentate gyrus, DG）區(qū)域parvalbumin陽性中間神經(jīng)元的發(fā)育異常，并且DG區(qū)神經(jīng)元的樹突結(jié)構(gòu)、突觸發(fā)育、及突觸傳遞存在缺陷。這些研究結(jié)果暗示RSC和DG 是與孤獨癥相關(guān)的重要腦區(qū)。在分子水平上，研究人員通過RNA測序在Srcap基因突變小鼠中發(fā)現(xiàn)27個孤獨癥相關(guān)基因的異常表達。在這些靶基因中，Srcap通過影響組蛋白變體H2A.z在啟動子區(qū)的結(jié)合來調(diào)控Satb2的表達。Satb2編碼的蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子在皮層和海馬的發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。研究人員通過腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus，AAV) 恢復突變小鼠腦內(nèi)Satb2表達，該操作成功挽救小鼠孤獨癥相關(guān)的發(fā)育與行為學表型。總的來說，該研究證明了SRCAP為重要的孤獨癥風險基因，并發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的腦區(qū)與分子靶點。
上海交大醫(yī)學院松江研究院丁朝東青年副研究員為該論文第一作者，上海交大醫(yī)學院松江研究院仇子龍教授為該論文通訊作者。上海交大醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院周偉博士及李斐教授、中科院腦智卓越中心石玉含博士及單仕芳、松江研究院袁依婷及張月芳共同參與了此項研究。上海市“超級博士后”、中國博士后科學基金、國家自然科學基金等項目對該研究提供了資金支持。
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