2024年5月11日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院仇子龍課題組在解析孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)基因SRCAP的致病機(jī)制上取得一系列進(jìn)展。其相關(guān)研究成果以題為《Srcap haploinsufficiency induced autistic-like behaviors in mice through disruption of Satb2 expression》發(fā)表于國(guó)際知名期刊《Cell Reports》雜志,。原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00559-X。
孤獨(dú)癥是一種遺傳性的精神疾病,，該疾病患者常表現(xiàn)出社交障礙和重復(fù)刻板行為，此外可能伴隨智力障礙,、癲癇、焦慮,、抑郁等癥狀,。基于高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和全球科學(xué)實(shí)驗(yàn)室的深度合作,，大量孤獨(dú)癥相關(guān)的遺傳變異被相繼鑒定,。例如處于編碼區(qū)的新生變異，其破壞性強(qiáng),，可導(dǎo)致基因的功能缺陷,。這類變異存在于10%-20%的孤獨(dú)癥患者中。近年來(lái)盡管在孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)基因鑒定方面取得了重大進(jìn)展,，但我們對(duì)其致病機(jī)制的理解仍不深入,。
在前期研究中，仇子龍課題組通過(guò)對(duì)369個(gè)中國(guó)孤獨(dú)癥家系的全外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),，SRCAP基因在孤獨(dú)癥患兒中發(fā)生新生無(wú)義突變,。除此之外，已有多個(gè)研究報(bào)道SRCAP在孤獨(dú)癥患兒中發(fā)生突變,，該基因被Simons基金會(huì)建立的SFARI Gene數(shù)據(jù)庫(kù)列為高可信度的孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)基因,。SRCAP編碼的蛋白為一種ATP酶，其可將組蛋白H2A替換為H2A.z從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程,。 然而SRCAP的神經(jīng)功能及其突變?nèi)绾螌?dǎo)致孤獨(dú)癥尚未報(bào)道,。
為探究SRCAP突變的致病機(jī)制，仇子龍課題組通過(guò)CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建了Srcap基因突變小鼠,，該小鼠表現(xiàn)出社交障礙,、重復(fù)刻板行為、焦慮等癥狀,。在細(xì)胞水平上,，該團(tuán)隊(duì)觀察到突變小鼠壓后皮層（retrosplenial cortex, RSC）和海馬齒狀回（dentate gyrus, DG）區(qū)域parvalbumin陽(yáng)性中間神經(jīng)元的發(fā)育異常，并且DG區(qū)神經(jīng)元的樹(shù)突結(jié)構(gòu),、突觸發(fā)育,、及突觸傳遞存在缺陷。這些研究結(jié)果暗示RSC和DG 是與孤獨(dú)癥相關(guān)的重要腦區(qū),。在分子水平上,，研究人員通過(guò)RNA測(cè)序在Srcap基因突變小鼠中發(fā)現(xiàn)27個(gè)孤獨(dú)癥相關(guān)基因的異常表達(dá),。在這些靶基因中，Srcap通過(guò)影響組蛋白變體H2A.z在啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合來(lái)調(diào)控Satb2的表達(dá),。Satb2編碼的蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子在皮層和海馬的發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用,。研究人員通過(guò)腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus，AAV) 恢復(fù)突變小鼠腦內(nèi)Satb2表達(dá),，該操作成功挽救小鼠孤獨(dú)癥相關(guān)的發(fā)育與行為學(xué)表型,。總的來(lái)說(shuō),，該研究證明了SRCAP為重要的孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)基因,，并發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的腦區(qū)與分子靶點(diǎn)。
上海交大醫(yī)學(xué)院松江研究院丁朝東青年副研究員為該論文第一作者,，上海交大醫(yī)學(xué)院松江研究院仇子龍教授為該論文通訊作者,。上海交大醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院周偉博士及李斐教授、中科院腦智卓越中心石玉含博士及單仕芳,、松江研究院袁依婷及張?jiān)路脊餐瑓⑴c了此項(xiàng)研究,。上海市“超級(jí)博士后”、中國(guó)博士后科學(xué)基金,、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目對(duì)該研究提供了資金支持,。
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