浪潮之巔：基因工程革命（下）
本文作者松江研究院資深研究員仇子龍教授
重組DNA技術(shù)作為基因工程的技術(shù)儲備，在1973年誕生了,?；蚬こ蹋櫭剂x,，就是把基因作為可操作的工程元件,，從一個(gè)生物體里拿出來，裝到另外一個(gè)生物體里去,。這個(gè)操作的目的是生產(chǎn)基因編碼的蛋白質(zhì),。
人類社會為什么幾千年都沒有這個(gè)本事？因?yàn)榈鞍踪|(zhì)都是基因編碼的,，在能夠操縱基因之前,，人類只能從動(dòng)植物里獲得天然的蛋白質(zhì),，卻不能隨心所欲的生產(chǎn)蛋白質(zhì)。為什么需要蛋白質(zhì)呢,？因?yàn)榈鞍踪|(zhì)是食物里最重要的成分之一,，含有人體最需要的營養(yǎng)，我們吃的雞蛋和肉類食物里面最重要的營養(yǎng)之一就是蛋白質(zhì),。
那怎么操縱基因呢,？如果用Word軟件，你肯定會操作,，復(fù)制粘貼嘛,。重組DNA技術(shù)就是復(fù)制和粘貼基因的方法。
生物技術(shù)先鋒：基因泰克公司
自打發(fā)明了重組DNA技術(shù)以后,，這三個(gè)功臣之一的Boyer教授就想搞個(gè)大事情,。這種重組DNA技術(shù)僅僅是實(shí)驗(yàn)室的黑科技么？這種技術(shù)有用么,？有用的意思是,，是否有可能對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生可見的價(jià)值。坦白的說,，科學(xué)家在做基礎(chǔ)科學(xué)研究的時(shí)候,，目的是為了探究科學(xué)真理，對研究成果是否能對現(xiàn)實(shí)社會馬上產(chǎn)生價(jià)值往往并不那么關(guān)心,。但是在Boyer心中,，重組DNA技術(shù)顯然是有可能立馬產(chǎn)生價(jià)值的。
當(dāng)時(shí)人類的生產(chǎn)能力還停留在合成化學(xué)小分子上,，不能生產(chǎn)蛋白質(zhì),。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)是一種很復(fù)雜的分子，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了當(dāng)時(shí)的化學(xué)合成能力,。有了重組DNA技術(shù),，我們就能可以把基因裝給一個(gè)能大量繁殖的生物，比如細(xì)菌,。然后,，這個(gè)能大量繁殖的細(xì)菌不就像生物工廠一樣，幫我們生產(chǎn)蛋白質(zhì)了么,？
應(yīng)用重組DNA技術(shù)能生產(chǎn)什么蛋白質(zhì)呢,？Boyer教授其實(shí)心里并沒有太多想法。他是一個(gè)象牙塔里的科學(xué)家,，對于現(xiàn)在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展是什么情況,，老百姓需要什么蛋白質(zhì)藥物完全沒數(shù)。
就在這時(shí)，1976年,，大名鼎鼎的蘋果電腦公司成立的當(dāng)年,，也在美國舊金山灣區(qū)，估計(jì)距離喬布斯和Woz的創(chuàng)業(yè)車庫不太遠(yuǎn)的地方,，一位投資人Swanson撥通了加州大學(xué)舊金山分校Boyer教授的電話,，要求聊聊有無合作機(jī)會。Boyer教授從未跟投資人談過,，于是答應(yīng)聊個(gè)十分鐘吧,。后來這十分鐘變成了三個(gè)小時(shí)，Swanson跟Boyer教授暢談一個(gè)下午,，兩人一拍即合，成立了史上第一個(gè)生物技術(shù)公司——基因泰克（Genentech）,。這家公司的愿景非常明確,，就是用重組DNA技術(shù)，讓細(xì)菌為人類生產(chǎn)蛋白質(zhì)藥物,?；蚬こ谈锩晒ζ鸷健?/span>
圖片說明：Genentech公司雕像,，當(dāng)年Boyer與Swanson兩人會談的情景紀(jì)念,。
當(dāng)我們復(fù)盤這個(gè)商業(yè)奇跡的時(shí)候，會看到很多偶然,。Swanson當(dāng)時(shí)其實(shí)完全不能算個(gè)成功的投資人,，屢次投資失敗，幾乎走投無路,，來找Boyer教授完全是希望碰碰運(yùn)氣,。他之前已經(jīng)找了數(shù)個(gè)教授約談，結(jié)果通通碰壁,。Boyer教授要不是毫無商業(yè)經(jīng)驗(yàn),，估計(jì)也不會被Swanson忽悠著入伙。不過不管怎么樣,，適當(dāng)?shù)娜嗽谶m當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)與適當(dāng)?shù)牡胤?，天時(shí)地利人和一下子湊齊了，這個(gè)事兒就成了（參考文獻(xiàn)4）,。
經(jīng)過Swanson與Boyer教授的討論,，基因泰克公司把第一個(gè)目標(biāo)瞄準(zhǔn)了胰島素。胰島素是胰腺分泌的一種蛋白質(zhì)激素,。一型糖尿病病人由于缺乏胰島素,，很容易產(chǎn)生血糖過高等等癥狀。所以糖尿病人每天都要注射胰島素，市場潛力巨大,。原來的胰島素需要從牛羊胰腺中提取,，需要花很復(fù)雜的工藝去除雜質(zhì)，而且給人注射還容易產(chǎn)生過敏反應(yīng),。如果能用細(xì)菌生產(chǎn)人的胰島素蛋白,，那就不會有過敏反應(yīng)，應(yīng)該會是更好的藥物,。
從這里,，你可以看到基因工程產(chǎn)業(yè)起航的奧秘，有兩個(gè),。第一,，是前所未有的先進(jìn)科技—重組DNA技術(shù)，第二,，是一個(gè)急需創(chuàng)新產(chǎn)品的龐大市場,。有了天時(shí)地利，加上有干勁的科學(xué)家和企業(yè)家,，天時(shí)地利人和才算全部到位,。
說到這兒，我還想講點(diǎn)八卦,?；蛱┛斯境闪⒑螅渌目茖W(xué)家與商業(yè)投資人也發(fā)現(xiàn)了這個(gè)商機(jī),。其中最重要的競爭者就是哈佛大學(xué)吉爾伯特教授,。他是學(xué)術(shù)大牛，因?yàn)閰⑴c研發(fā)DNA測序技術(shù)而獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),。
圖片說明,，吉爾伯特教授照片
吉爾伯特教授很快就發(fā)現(xiàn)重組DNA技術(shù)潛力無窮。他一方面動(dòng)員自己的學(xué)生趕緊開始把人類胰島素基因重組到細(xì)菌里,，生產(chǎn)蛋白質(zhì),。一方面和商業(yè)人士一起，在1978年成立了另一家生物技術(shù)公司Biogen渤健,。
合成人類胰島素基因之戰(zhàn)
應(yīng)用基因工程技術(shù)合成胰島素基因的競賽開始了,。一開始基因泰克公司可謂毫無勝算，吉爾伯特教授的團(tuán)隊(duì)無論從實(shí)力和財(cái)力上都碾壓基因泰克,。就在這時(shí),，萬萬沒想到，一個(gè)學(xué)術(shù)之外的因素竟然直接左右了學(xué)術(shù)競爭,。
當(dāng)時(shí)美國對重組DNA技術(shù)的限制仍然非常嚴(yán)格,。所以,，如果從人體細(xì)胞中分離基因，必須在非常嚴(yán)格的第四級生物安全P4實(shí)驗(yàn)室里操作,。操作人類的DNA必須全副武裝,，就像操作埃博拉病毒那樣。
無奈,，吉爾伯特教授的團(tuán)隊(duì)在美國找不到可以做實(shí)驗(yàn)的地方,，最后不得已跨越大西洋，租用英國軍方的P4實(shí)驗(yàn)室里做實(shí)驗(yàn),。沒想到,，用來分離人胰島素基因的實(shí)驗(yàn)樣本被污染了，租用實(shí)驗(yàn)室一個(gè)月的期限很快到了,，吉爾伯特和同事們只能垂頭喪氣的回來,。
與此同時(shí)，1978年,，基因泰克公司宣布成功的將人胰島素基因轉(zhuǎn)移至大腸桿菌里,，并且成功的讓大腸桿菌生產(chǎn)出了人類的胰島素蛋白！他們?yōu)槭裁茨艹晒?？因?yàn)榛蛱┛斯纠@開了直接操作人類基因的苛刻規(guī)定，沒有直接從人類的細(xì)胞中提取DNA,。
“既然DNA是化學(xué)物質(zhì),，我直接從簡單的化學(xué)原料合成還不行么?！八麄冋业搅艘晃缓铣蒁NA的高手,，直接把ATGC四個(gè)堿基，拼接起來組成了人類的胰島素基因,，而沒有從人類細(xì)胞中分離基因,。這個(gè)基因的化學(xué)合成方法也不是萬能的，因?yàn)橐葝u素基因只有153個(gè)堿基的雙鏈DNA組成,，所以可以用化學(xué)的方法全部合成,。如果再大一些，對于幾百上千個(gè)堿基長的基因,，用當(dāng)時(shí)的化學(xué)合成方法就不行了,。所以基因泰克公司幸運(yùn)的走對了路。（參考文獻(xiàn)2,，4）,。
彎道超車的基因泰克完成了人類第一個(gè)創(chuàng)舉：通過操縱基因，在微生物中生產(chǎn)出了人類需要的蛋白藥物--胰島素,。
復(fù)盤：新興的基因工程革命與資本市場
讓我們把這個(gè)科研成果幾乎是以火箭速度轉(zhuǎn)化為商業(yè)利潤的成功案例復(fù)盤,，看看究竟基因泰克公司為什么能成功？我認(rèn)為里面有幾個(gè)關(guān)鍵因素。除了人和之外,，最重要的天時(shí)地利因素,。
第一，風(fēng)險(xiǎn)投資,。1976年,，當(dāng)基因泰克公司的團(tuán)隊(duì)剛剛成立的時(shí)候，資金從哪兒來,？第一筆10萬美元的投資就是從大名鼎鼎的凱鵬華盈KPCB風(fēng)險(xiǎn)投資創(chuàng)始人之一帕金斯（Perkins）那里來的,。在當(dāng)時(shí)，用細(xì)菌生產(chǎn)人類藥物可謂天方夜譚,，不僅投資界沒聽說過,，連科學(xué)家都還沒有把握是否能成功。但是不冒險(xiǎn)哪兒有收獲,？基因工程革命的第一桶金就得益于這起源于這名副其實(shí)的風(fēng)險(xiǎn)投資,。
硅谷的風(fēng)險(xiǎn)投資業(yè)在二十世紀(jì)六十年代與半導(dǎo)體行業(yè)同時(shí)崛起，相生相伴,。扶持硅谷崛起的風(fēng)險(xiǎn)投資行業(yè),，在70年代又成為了基因工程革命前進(jìn)的發(fā)動(dòng)機(jī)。
沒有辜負(fù)投資人期望的基因泰克公司在1977年首次將人類的生長抑素基因克隆至大腸桿菌,，接下來1978年完成了人類胰島素基因的克隆和表達(dá),。這一切都與背后風(fēng)險(xiǎn)投資人的慷慨解囊密不可分。故事還沒完,，在1978年,，雖然基因泰克公司團(tuán)隊(duì)完成了人類胰島素基因的分離，攜帶人類胰島素基因的細(xì)菌也可以生產(chǎn)人類胰島素蛋白了,。但是細(xì)菌里生產(chǎn)的胰島素蛋白的量還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,，別提給人用了，連是否能達(dá)到從動(dòng)物胰臟里面提取出的胰島素相同的質(zhì)量都難說,。實(shí)驗(yàn)室的黑科技什么時(shí)候能真變成惠及萬家的藥物呢,？
燒了幾年的錢，這幾個(gè)毛頭小子自己都說不出什么時(shí)候這基因工程胰島素能做成藥賣出去,，于是這些風(fēng)險(xiǎn)投資人也不愿意繼續(xù)給基因泰克投資了,。在這個(gè)關(guān)鍵的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，Swanson跑遍了包括輝瑞,，默克等等各大著名藥廠的門檻,。希望跟他們談個(gè)收購協(xié)議，我們有那么厲害獨(dú)步全球的科技,，財(cái)大氣粗的藥廠拔出一根汗毛的錢就能把我們這獨(dú)門專利加幾個(gè)科學(xué)家的團(tuán)隊(duì)給買下來啊,。沒想到,，沒有一家大藥廠有興趣，原因很簡單,，前景不明,。看著從大腸桿菌里生產(chǎn)的區(qū)區(qū)幾微克胰島素蛋白,，猴年馬月才能給病人用,？就在即將把投資燒完，資金鏈斷裂的時(shí)刻,，基因泰克公司的又一個(gè)機(jī)遇來了,。在仔細(xì)考慮了所有可能以后，Swanson決定,，不找買家求收購了,，我們自己干，沒錢怎么辦,，上市,！這就是基因工程革命的第二個(gè)推動(dòng)力。
第二,，納斯達(dá)克上市,。在蘋果公司上市的同一年，還比蘋果公司早了兩個(gè)月,，1980年10月基因泰克上市納斯達(dá)克,，股價(jià)開盤后一小時(shí)內(nèi)從35美元漲到88美元，科學(xué)家們變成了億萬富翁,。盡管當(dāng)時(shí)基因泰克還沒有一分錢盈利，但是華爾街已經(jīng)清楚的看到了基因工程革命的威力,。上市兩年后,，基因泰克終于自己證明了細(xì)菌里生產(chǎn)的胰島素是有可能被擴(kuò)大量產(chǎn)，變成藥物的,。1982年基因泰克與大型制藥公司禮來合作生產(chǎn)的人胰島素通過了FDA審批,，作為藥品正式上市，藥物名字叫“優(yōu)泌林”,。
圖片說明,，Genentech與禮來共同出品的重組人胰島素--優(yōu)泌林
說到這，一個(gè)名詞誕生了“生物技術(shù)公司”,。所謂生物技術(shù)公司,，就是應(yīng)用基因工程方法，通過操縱基因來生產(chǎn)藥物或者蛋白質(zhì)的公司,。我們常見到的,，基因工程,，生物工程，生物技術(shù),，其實(shí)都是差不多的意思,。而生物技術(shù)公司，就成了研發(fā)創(chuàng)新藥物的地方,。傳統(tǒng)的制藥公司大多還運(yùn)用化學(xué)的方法來研發(fā)藥物,。當(dāng)然后來大型制藥公司也紛紛跟進(jìn)，開始大量使用基因工程的方法來研發(fā)藥物,，比如默克公司的乙肝疫苗藥物等等,。
與信息時(shí)代的新貴們，比如蘋果與微軟競爭的腥風(fēng)血雨不同,，生物技術(shù)公司百花齊放,，沒有形成一家或幾家壟斷江湖的局面，基因泰克,，百健,，安進(jìn)（Amgen）各自專注不同領(lǐng)域的藥物開發(fā)，時(shí)至今日仍然是生物醫(yī)藥行業(yè)最具創(chuàng)新能力的公司,。
對于應(yīng)用生物技術(shù)來研發(fā)藥物來說,，往往需要漫長的數(shù)年時(shí)間，這種風(fēng)險(xiǎn)投資加上金融市場的運(yùn)作方式為生物技術(shù)公司的研發(fā)提供了充足的經(jīng)費(fèi),，讓生物技術(shù)公司在尚無藥物銷售盈利的情況下可以進(jìn)行創(chuàng)新研發(fā)工作,。這種良性循環(huán)可想而知也是那些希望發(fā)展生物技術(shù)以及基因工程藥物的國家學(xué)習(xí)的榜樣。
參考文獻(xiàn)
1. https://teachingexcellence.mit.edu/from-the-vault/hypothetical-risk-cambridge-city-councils-hearings-on-recombinant-dna-research-1976
2.《Invisible Frontiers: the race to synthesize a human gene》by Stephen S. Hall
3.《DNA》 by James Watson
4.《Genentech: The beginnings of biotech》by Sally Smith Hughes
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