2023年8月31日,，國際知名生物學(xué)期刊《Cell Reports》期刊在線發(fā)表了題為《Taok1單倍劑量不足在中縫背核導(dǎo)致小鼠孤獨癥樣行為》的研究論文(https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01089-6 )。該研究由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院/中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院教育部上海市環(huán)境與兒童健康重點實驗室仇子龍研究組完成,。
孤獨癥譜系障礙（Autism spectrum disorder），又稱自閉癥,，是一類嬰幼兒時期發(fā)病的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病,，主要臨床特征為社交障礙和重復(fù)刻板行為，在中國發(fā)病率約為0.29%1,。孤獨癥發(fā)生與遺傳因素高度相關(guān)2,，單基因突變已被證明能夠解釋至少10-15%孤獨癥患者的發(fā)病原因3。隨著孤獨癥遺傳測序項目的廣泛開展,，鑒定得到了越來越多的孤獨癥風(fēng)險基因,，單基因突變可解釋的患病比例也不斷增加4。
仇子龍研究團隊在與上海交大醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院李斐主任合作過程中,，在772個孤獨癥核心家系的全外顯子組二代測序數(shù)據(jù)里5，關(guān)注到一個位于TAOK1基因上的新發(fā)移碼突變,。與 TAOK1 相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育障礙已于2021年被OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）正式收錄,，編號為 MIM # 619575。TAOK1突變相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育障礙具有較高的異質(zhì)性,，常見癥狀包括孤獨癥,，智力障礙，行為異常，新生兒喂養(yǎng)困難,，張力減退,，面部畸形，畸形巨頭,，關(guān)節(jié)松弛等,。在孤獨癥人群中開展的大規(guī)模二代測序，進一步提供了 TAOK1 與神經(jīng)發(fā)育障礙疾病相關(guān)的證據(jù),。TAOK1 目前已經(jīng)被認為是一個孤獨癥高置信度的風(fēng)險基因,，并被 SFARI Gene收錄，但是關(guān)于TAOK1的致病機制還鮮有報道,。
研究團隊結(jié)合小鼠遺傳學(xué),、動物行為學(xué)與組織化學(xué)等實驗發(fā)現(xiàn)，Taok1單倍劑量不足可以導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)幼鼠發(fā)聲異常,，社交偏好降低,，重復(fù)刻板行為等孤獨癥核心癥狀，同時伴有頭部膨大,，皮層神經(jīng)元遷移異常,，前肢拉力下降，體重下降等發(fā)育異常表型,。利用免疫熒光染色和行為相關(guān)神經(jīng)元靶向重組技術(shù)（targeted recombination in active populations,TRAP）,，研究團隊發(fā)現(xiàn)Taok1在中縫背核（dorsal raphenucleus，DRN）中存在特異表達,，且DRN神經(jīng)元興奮性與孤獨癥樣表型相關(guān),。結(jié)合稀疏標(biāo)記技術(shù)，電鏡和磷酸蛋白質(zhì)譜技術(shù),，證明Taok1缺失會導(dǎo)致DRN神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和磷酸化網(wǎng)絡(luò)異常,。通過條件性敲除DRN或vGlut3陽性神經(jīng)元中的Taok1足以導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生孤獨癥樣表型。在成年期回補野生型而非激酶功能異常型TAOK1可以挽救Taok1單倍劑量不足小鼠的孤獨癥樣表型,。
該研究首次構(gòu)建了一個模擬神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的TAOK1基因單倍劑量不足模型小鼠,，并證明了其在孤獨癥和神經(jīng)發(fā)育研究領(lǐng)域作為模型小鼠研究的可能性。在遺傳機制上,，證明了單倍劑量不足是TAOK1突變致病的一種可能機制,。該研究進一步為DRN對于調(diào)控孤獨癥核心表型提供了證據(jù)，并提示DRN磷酸化網(wǎng)絡(luò)和vGLut3神經(jīng)元功能異常與孤獨癥發(fā)生具有相關(guān)性,。這一發(fā)現(xiàn)為深入理解孤獨癥發(fā)生的機制提供了重要證據(jù),，為進一步干預(yù)和改善孤獨癥核心癥狀提供了全新思路。
該研究主要由中科院腦智卓越中心王錦程博士完成,，上海交大醫(yī)學(xué)院松江研究院/中科院腦智卓越中心仇子龍資深研究員為該論文通訊作者,。中科院腦智卓越中心李維克博士,，博士研究生李子萌，石玉含博士,，單仕芳,，松江研究院張月芳，袁依婷,，韓文建博士,，和上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院薛震宇共同參與了此項研究。研究還獲得了中科院腦智卓越中心光學(xué)平臺,，實驗動物平臺,，電鏡技術(shù)平臺，基因編輯平臺,，分子細胞技術(shù)平臺,，許曉鴻研究組和上海易算生物科技有限公司的大力支持。
參考文獻
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