我國人口正逐步進(jìn)入重度老齡化階段,，2035年60歲及以上老年人口將破4億,，占比超過30%,。阿爾茨海默癥（AD,，俗稱老年癡呆）是最典型的一種神經(jīng)退行性疾病,，成為世界性的醫(yī)療難題,。絕大多數(shù)AD的發(fā)病驅(qū)動(dòng)力主要來自于風(fēng)險(xiǎn)遺傳變異與環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素（如感染,、腦創(chuàng)傷,、空氣污染等）之間復(fù)雜且長期的相互作用,。在傳染病疫情頻發(fā)（如新冠大流行）背景下,，神經(jīng)感染與老年性腦疾病的潛在致病相關(guān)性受到關(guān)注。
近日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院、中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所曾健雄課題組與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院馬學(xué)玲教授合作在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表了題為“Microbial infection promotes amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease via modulating γ-secretase”的研究論文,，揭示了普遍感染人群的皰疹病毒（HSV-1）中樞感染促進(jìn)阿爾茨海默癥病理進(jìn)程的分子機(jī)制,。
人群全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）結(jié)果發(fā)現(xiàn) (1, 2)，已知的AD風(fēng)險(xiǎn)基因大部分參與免疫過程,，提示AD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)遺傳變異可能通過影響免疫反應(yīng)貢獻(xiàn)于AD發(fā)病,。最近領(lǐng)域內(nèi)學(xué)者提出了一種AD發(fā)病模型，即Aβ和神經(jīng)炎癥之間的相互作用促進(jìn)tau蛋白纏結(jié)擴(kuò)散 (3),，強(qiáng)調(diào)了Aβ,、tau、神經(jīng)炎癥三者之間存在非常緊密的生物學(xué)聯(lián)系,，凸顯了神經(jīng)免疫與炎癥在AD發(fā)病過程中的重要作用,。事實(shí)上，免疫反應(yīng)最直接的誘發(fā)因素是病原體感染，后者同時(shí)也是一種AD發(fā)病的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素,，部分AD患者腦內(nèi)確實(shí)檢測(cè)到皰疹病毒HSV-1等病原體 (4-7),，進(jìn)一步的人群隊(duì)列分析也表明感染史顯著增加癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) (9)。由此提出的AD感染假說 (10)認(rèn)為,，病原體慢性感染是AD病變的驅(qū)動(dòng)性原因之一,。HSV-1是一種可終身潛伏的嗜神經(jīng)性DNA病毒，其在人群中感染率可達(dá)80%以上,，通常在三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)建立潛伏狀態(tài),，并可在多種免疫刺激下周期性重激活。不論是流行病學(xué)調(diào)查,、臨床隊(duì)列研究亦或是針對(duì)癡呆風(fēng)險(xiǎn)的抗病毒治療均證明,，HSV-1與AD病因息息相關(guān)。然而,，受制于皰疹病原感染特性,、動(dòng)物模型缺乏等多種因素，HSV-1感染與AD致病的因果關(guān)系至今仍不清楚,。因此,，對(duì)于這一科學(xué)問題的研究，將有助于認(rèn)識(shí)AD發(fā)病機(jī)制,，也為AD潛在人群規(guī)避感染風(fēng)險(xiǎn)提供科學(xué)指導(dǎo),。
研究團(tuán)隊(duì)首先利用改造的HSV-1局部感染淀粉樣病變模型5×FAD小鼠，海馬體免疫熒光染色分析發(fā)現(xiàn)感染促進(jìn)Aβ生成,、膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)炎癥,。然而，與淀粉樣前體蛋白（APP）加工最為相關(guān)的γ-分泌酶相應(yīng)組分PS1,、PEN2等的蛋白表達(dá)水平總體上無顯著變化,，這提示HSV-1感染誘發(fā)的Aβ病理可能與γ-分泌酶組分表達(dá)水平相關(guān)性較小。因此研究人員提出科學(xué)假設(shè),，即HSV-1可能是通過調(diào)控γ-分泌酶活性進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)退行性病變,。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HSV-1病毒糖蛋白US7可與γ-分泌酶相互作用，而HSV-1其它膜蛋白（如UL1,、UL34和UL56）不具有與γ-分泌酶結(jié)合的能力,，提示US7特異性與γ-分泌酶結(jié)合。利用多種細(xì)胞模型進(jìn)行的功能性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，US7可通過調(diào)節(jié)γ-分泌酶活性促進(jìn)Aβ產(chǎn)生,。進(jìn)一步利用5×FAD模型，腺病毒相關(guān)病毒（AAV）遞送的US7在5×FAD小鼠海馬體過表達(dá),，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)US7表達(dá)促進(jìn)Aβ生成及神經(jīng)炎癥發(fā)生，加速Aβ病理，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能異常與神經(jīng)退行性病變,。這項(xiàng)研究從分子機(jī)制,、神經(jīng)細(xì)胞、動(dòng)物模型等多層面揭示了HSV-1感染與AD相關(guān)神經(jīng)退行性病變的分子機(jī)制,，為微生物感染促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病機(jī)理提供了科學(xué)見解,。
圖1 皰疹病毒HSV-1膜蛋白US7調(diào)節(jié)γ-分泌酶活性促進(jìn)Aβ病理
博士生趙萌、馬官芹,、閆曉旭,、科研助理李曉紅為該論文共同第一作者，曾健雄研究員和馬學(xué)玲教授為論文共同通訊作者,。該研究得到國家科技部,、國家自然科學(xué)基金、黑龍江省自然科學(xué)基金,、云南省基礎(chǔ)研究計(jì)劃等項(xiàng)目的資金支持,。
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