10月29日，《美國科學(xué)院院報》在線發(fā)表附屬瑞金醫(yī)院沈柏用團(tuán)隊研究成果,，關(guān)于“新型pgam1變構(gòu)小分子抑制劑抑制胰腺癌生長”的論文,，該研究為胰腺癌的精準(zhǔn)治療找到了“靶向抑制腫瘤代謝通路”的新方向。
自從一個世紀(jì)之前醫(yī)學(xué)家奧托?瓦爾伯格博士發(fā)現(xiàn)腫瘤代謝特異性改變,近十年來,，腫瘤代謝研究的不斷深入,，推動了靶向代謝的抗腫瘤新藥研發(fā)的潮流。但除個別藥物投入臨床使用外,，大多僅僅停留在實驗室階段,，離實際應(yīng)用尚有很大距離。本次研究,，為胰腺癌靶向藥物研發(fā)打下理論基礎(chǔ),，為今后胰腺癌領(lǐng)域的相關(guān)治療找到新路徑。
據(jù)介紹,，該研究首次發(fā)現(xiàn)抑制糖代謝通路關(guān)鍵調(diào)控蛋白磷酸甘油酸變位酶1（phosphoglycerate mutase 1, PGAM1）能有效殺滅胰腺癌細(xì)胞,，該研究在胰腺癌的多種臨床前模型中證實了PGAM1新型別構(gòu)抑制劑（命名為：KH3）對胰腺導(dǎo)管腺癌的抑瘤作用，且抑制效果與PGAM1表達(dá)量成正相關(guān),。
PGAM1是糖酵解通路中的關(guān)鍵代謝酶，其催化糖酵解通路中的3-磷酸甘油酸（3-PG）轉(zhuǎn)化生成2-磷酸甘油酸（2-PG），促進(jìn)葡萄糖代謝和能量生成,，通過調(diào)節(jié)3-PG與2-PG的轉(zhuǎn)化平衡來影響其他代謝通路,，并參與細(xì)胞內(nèi)生物大分子合成和維持氧化還原穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,。
胰腺導(dǎo)管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma,，PDAC），被稱為“癌中之王”,，死亡率極高,，全球長期存活率在所有實體瘤中持續(xù)最低，其發(fā)病率也逐年提高,，預(yù)計至2030年胰腺癌將居癌癥死亡原因第二位,，嚴(yán)重威脅人類健康。
論文共同第一作者溫晨磊表示：“針對胰腺癌,，根治性手術(shù)切除是唯一有效的根治手段,，然而大部分患者在確診時已無根治手術(shù)機(jī)會，胰腺癌的綜合治療是大多數(shù)胰腺癌患者的首選方案,。目前的主流治療手段有放化療,、分子靶向治療及免疫治療等，但治療效果仍不盡如人意,，因此找到胰腺癌新的治療靶點(diǎn)或治療策略迫在眉睫,。”
代謝異常是胰腺導(dǎo)管腺癌的主要特征之一,，本研究發(fā)現(xiàn)PGAM1在胰腺導(dǎo)管腺癌患者(PDAC)中高表達(dá)且與臨床預(yù)后正相關(guān),。通過對先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化、改造,，得到了一種新型的PGAM1別構(gòu)抑制劑KH3,，其具有高選擇性、高活性,、低毒性等優(yōu)勢,。
同時，課題組也通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)PGAM1抑制劑可協(xié)同抑制多個腫瘤代謝通路及腫瘤發(fā)生的經(jīng)典通路,，腫瘤代謝,、發(fā)生通路的抑制程度也可提示藥物應(yīng)答效果。
值得關(guān)注的是,，KH3可在多個胰腺癌臨床前模型中有效抑制腫瘤生長,，特別是在PGAM1高表達(dá)模型中更為顯著，且藥物毒性可被耐受,。
“本次研究也為胰腺癌的治療開辟了一個全新方向,，PGAM1抑制劑具有轉(zhuǎn)化為臨床藥物的巨大潛力，為繼傳統(tǒng)放化療、靶向治療及免疫治療之后的抗腫瘤代謝治療帶來了實踐基礎(chǔ),?！比鸾疳t(yī)院副院長沈柏用說。
該研究聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院,、國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心和奧克拉荷馬大學(xué)健康科學(xué)中心合作完成,。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胰腺疾病研究所沈柏用教授、方圓副研究員,，國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心陳竺院士,，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院周璐副教授和奧克拉荷馬大學(xué)健康科學(xué)中心李敏教授為該論文共同通訊作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院溫晨磊醫(yī)師,、復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院2013級博士研究生黃科,、2016級碩博連讀研究生江露露和瑞金醫(yī)院陸熊熊醫(yī)師為論文共同第一作者，并受到國家自然科學(xué)基金,、上海市科委基金,、上海市教育委員會科研創(chuàng)新重點(diǎn)項目等項目支持。
