缺氧是惡性實(shí)體腫瘤的典型特征之一。缺氧與腫瘤的血管生成,、轉(zhuǎn)移和耐藥性密切相關(guān),。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院骨科郝永強(qiáng)教授研究團(tuán)隊(duì)針對惡性實(shí)體腫瘤易復(fù)發(fā)、對放化療不敏感等制約臨床療效的關(guān)鍵“瓶頸”問題,，自主研發(fā)了一種高釋氧的納米復(fù)合材料體系,，為改善腫瘤的缺氧微環(huán)境并提高耐藥性實(shí)體瘤的化療療效提供了一種嶄新途徑。
化療主要誘導(dǎo)Caspase依賴性細(xì)胞凋亡,。然而,，由于腫瘤內(nèi)凋亡抑制劑和腫瘤多藥耐藥的過度表達(dá)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性降低。鐵死亡是一種完全不同于凋亡,、壞死,、自噬和其他形式細(xì)胞死亡的程序性細(xì)胞死亡形式，主要表現(xiàn)為鐵依賴性脂質(zhì)過氧化物的堆積及質(zhì)膜多不飽和脂肪酸的耗竭,。通過鐵死亡與凋亡協(xié)同作用,，有望克服腫瘤的凋亡抵抗和多藥耐藥，為化療耐藥性腫瘤治療提供一種新的治療策略,?；诖耍掠缽?qiáng)教授研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種超聲波響應(yīng)性激活的Fe(VI)基納米釋氧體系,，通過緩解腫瘤缺氧微環(huán)境,，提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物阿霉素（DOX）的敏感性。具體而言,，腫瘤細(xì)胞內(nèi)氧含量的增加將促進(jìn)氧參與的氧化還原循環(huán),，激活DOX生成大量高活性的超氧陰離子自由基（O2?-）。細(xì)胞內(nèi)的超氧化物歧化酶（SOD）可進(jìn)一步催化O2?-生成過氧化氫（H2O2）,。這些H2O2,，連同腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)的H2O2,，可進(jìn)一步作為Fe介導(dǎo)的氧化還原反應(yīng)的底物，進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤組織內(nèi)的氧含量,。更為重要的是,，F(xiàn)e(VI)基納米復(fù)合材料體系可以通過細(xì)胞內(nèi)的Fenton反應(yīng)將腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的H2O2轉(zhuǎn)化為高活性的羥基自由基，誘導(dǎo)鐵死亡,。此外,，谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是鐵死亡的另一個(gè)重要調(diào)控靶點(diǎn)。GPX4的失活抑制自由基和脂質(zhì)過氧化物的減少,，導(dǎo)致自由基的過度產(chǎn)生,，從而導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞死亡。Fe(VI)基納米復(fù)合材料體系可以將腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)的還原型谷胱甘肽（GSH）轉(zhuǎn)化為氧化型谷胱甘肽（GSSG）,。由于GSH是一種重要的細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑,，作為GPX4的共底物保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，因此,，GSH的耗竭會(huì)使GPX4的活性失活,，誘發(fā)鐵死亡。值得注意的是,，超聲波輻照具有腫瘤靶向性,，能夠?qū)δ[瘤微環(huán)境進(jìn)行特異性調(diào)節(jié)，并以最小的副作用獲得更顯著的協(xié)同抗癌效果,，這對于進(jìn)一步的臨床轉(zhuǎn)化非常重要,。
團(tuán)隊(duì)于2020年11月17日在著名學(xué)術(shù)期刊《生物材料》（《Biomaterials》）在線發(fā)表了該研究成果，題目為“可激活的納米藥物體系通過誘導(dǎo)凋亡和鐵死亡協(xié)同作用克服缺氧誘導(dǎo)的化療耐藥性并有效抑制腫瘤生長”（“Activatable nanomedicine for overcoming hypoxia-induced resistance to chemotherapy and inhibiting tumor growth by inducing collaborative apoptosis and ferroptosis in solid tumors”）,。論文的第一作者為骨科助理研究員符靜珂,。
