3月2日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Metabolism在線發(fā)表了附屬第六人民醫(yī)院糖尿病研究所劉軍力課題組的研究成果“The Phytochemical Hyperforin Triggers Thermogenesis in Adipose Tissue via a Dlat-AMPK Signaling Axis to Curb Obesity”,。研究者通過CMAP基因組系統(tǒng)關(guān)聯(lián)技術(shù)（Connectivity Map）技術(shù),，發(fā)現(xiàn)從我國中藥材貫葉連翹中可提取化合物—貫葉金絲桃素(Hyperforin，HPF),，可以通過促進脂肪組織產(chǎn)熱,，從而有效減重并改善代謝。研究人員使用有限水解酶質(zhì)譜法鑒定出Dlat為HPF的直接分子靶標,，并且揭示它對HPF介導(dǎo)的脂肪細胞產(chǎn)熱有至關(guān)重要的作用。
近年研究發(fā)現(xiàn),，脂肪細胞在冷刺激條件下會引發(fā)產(chǎn)熱,。研究人員希望開發(fā)一種可以直接靶向脂肪組織模擬這種生理產(chǎn)熱的藥物，有效抑制高脂飲食誘導(dǎo)產(chǎn)生的肥胖癥,。該研究中遇到的最大挑戰(zhàn)是：傳統(tǒng)的藥物研究策略主要基于明確的單一靶點,，但是“脂肪直接受冷刺激引起產(chǎn)熱”的詳細機制未知，藥物靶點不明,，傳統(tǒng)研究手段因而受到限制,。
劉軍力課題組研究人員將CMAP基因組系統(tǒng)關(guān)聯(lián)技術(shù)（Connectivity Map）應(yīng)用于該問題的研究中,。區(qū)別于基于“單一靶點”的傳統(tǒng)方法，CMAP技術(shù)同時靶向批量的基因變化來研究促進脂肪產(chǎn)熱小分子,?；谠摷夹g(shù)，研究人員篩選得到一種天然小分子HPF,。研究者發(fā)現(xiàn),，HPF可以有效促進肥胖小鼠脂肪產(chǎn)熱并降低體重，而且它的作用機制并不依賴神經(jīng)系統(tǒng)和β3-AR受體,，通過激活A(yù)MPK/PGC1α,，促進Ucp1等產(chǎn)熱基因的表達，毒副作用低,。
探究活性化合物的直接作用靶點一直是本領(lǐng)域的研究熱點,。研究人員利用蛋白酶K水解蛋白容易被干擾的特點，發(fā)展了基于質(zhì)譜學(xué)的小分子靶點研究技術(shù)—有限水解酶質(zhì)譜法（LiP-SMap）,。該策略相對于以往研究小分子靶點的方法更加簡易便捷,，可操作性高?；谠摬呗?，研究人員篩選得到HPF的直接作用靶蛋白二氫脂酰胺S-乙酰基轉(zhuǎn)移酶（dihydrolipoamide S-acetyltransferase, Dlat）,。Dlat在脂肪產(chǎn)熱和脂質(zhì)調(diào)控中的作用在此前鮮有報道,。課題組研究人員通過毛細管電泳實驗分析，發(fā)現(xiàn)Dlat與HPF結(jié)合Kd值為578nM,，Autodocking實驗也證明HPF主要結(jié)合在Dlat的（I）結(jié)構(gòu)域,。研究人員通過分析包含697,734個個體的歐洲人群GWAS數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)Dlat的單核苷酸多態(tài)性位點（rs10891314）與肥胖的發(fā)生密切相關(guān),，而且Dlat的易感變異位點正好位于它的（I）結(jié)構(gòu)域,。在脂肪組織中敲低Dlat蛋白能夠抑制HPF給藥引起的體重減低和AMPK激活。
白色脂肪棕色化和脂肪組織產(chǎn)熱是維持機體能量平衡的重要生理活動,，當機體脂肪產(chǎn)熱能力發(fā)生衰減,，則會誘發(fā)肥胖和糖尿病。此項研究深化了本領(lǐng)域?qū)τ谥咀厣椭井a(chǎn)熱的認知,，為抗肥胖癥開辟一條全新研究方向：靶向“脂肪組織直接受冷刺激并誘發(fā)的產(chǎn)熱”,，有可能降低心血管疾病風(fēng)險，未來針對新藥先導(dǎo)化合物HPF進一步研究,，有望開發(fā)出更加有效安全的抗糖尿病抗肥胖新藥,。
據(jù)悉，附屬第六人民醫(yī)院陳素貞博士為本文共同第一作者和共同通訊作者；附屬第六人民醫(yī)院研究員劉軍力博士為本文通訊作者和第一作者,；附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科韓峻峰主任和中國藥科大學(xué)徐曉軍教授也作為共同通訊作者參與研究工作,；中國藥科大學(xué)劉筱筱博士生、中國科學(xué)院蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）彭超研究員,、上海師范大學(xué)譚暢博士以及第六人民醫(yī)院糖尿病研究所孫洪林博士生作為共一作者參與課題研究,。
