2021年3月5 日，國(guó)際期刊《Circulation》在線發(fā)表了附屬兒童醫(yī)學(xué)中心張浩課題組題為“Suppression of Myocardial HIF-1α Compromises Metabolic Adaptation and Impairs Cardiac Function in Patients with Cyanotic Congenital Heart Disease During Puberty”的研究成果。（https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051937）。
先天性心臟病是我國(guó)首位出生缺陷疾病。部分患兒由于存在嚴(yán)重的心臟解剖畸形，心內(nèi)動(dòng)脈和靜脈血發(fā)生混合，因此出現(xiàn)全身發(fā)紫發(fā)紺的表現(xiàn)，稱(chēng)為“紫紺先心病”。由于心臟畸形較復(fù)雜或者患兒家庭經(jīng)濟(jì)條件所限，約20%的紫紺先心病患兒未能或無(wú)法接受根治手術(shù)，長(zhǎng)期處于慢性低氧狀態(tài)。隨著年齡增長(zhǎng)，此類(lèi)患兒很容易發(fā)生心衰，給家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。
課題組針對(duì)紫紺先心患兒處于慢性低氧這一基本病理生理特征，通過(guò)一系列臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)青春期胰島素抵抗導(dǎo)致的心臟能量代謝紊亂可能是紫紺患兒發(fā)生心衰的關(guān)鍵機(jī)制，并首次提出胰島素增敏劑吡格列酮可用來(lái)治療紫紺先心病患者的心衰。
正常情況下，心臟的能量主要來(lái)源于脂肪酸。通過(guò)構(gòu)建慢性低氧動(dòng)物模型，研究發(fā)現(xiàn)心臟在慢性低氧下轉(zhuǎn)變?yōu)橐云咸烟谴x為主的能量模式，以維持正常心臟功能。進(jìn)一步的心臟特異性基因敲除小鼠和代謝流實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）是驅(qū)動(dòng)該重要適應(yīng)性代謝轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵蛋白。
進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，青春期胰島素抵抗會(huì)影響心肌HIF-1α的表達(dá)水平，進(jìn)而導(dǎo)致慢性低氧下HIF-1α驅(qū)動(dòng)的適應(yīng)性代謝出現(xiàn)障礙，ATP合成減少，最終導(dǎo)致心功能受損。上述的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也在臨床隊(duì)列中得到驗(yàn)證。研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)可利用臨床上常用的降糖藥物吡格列酮改善青春期胰島素敏感性，從而維持HIF-1α驅(qū)動(dòng)的適應(yīng)性低氧代謝模式，抵消青春期胰島素抵抗帶來(lái)的不良影響。
青春期胰島素抵抗削弱低氧心肌適應(yīng)性代謝并導(dǎo)致心功能下降，吡格列酮可減輕胰島素抵抗并改善心功能
本研究將心臟能量代謝和特殊疾病人群的青春期發(fā)育相結(jié)合，為紫紺先心病相關(guān)的心衰治療帶來(lái)新的見(jiàn)解。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于先心病的治療可能具有重要的臨床和公共衛(wèi)生意義。對(duì)于來(lái)自醫(yī)療資源欠發(fā)達(dá)地區(qū)的未能或始終無(wú)法手術(shù)的紫紺先心病患兒，應(yīng)用吡格列酮可能有助于心功能的維持并提高其遠(yuǎn)期存活率。
該研究受到國(guó)家杰出青年科學(xué)基金（81525002）、國(guó)家自然基金委區(qū)域創(chuàng)新聯(lián)合基金（U20A2018）、上海揚(yáng)帆計(jì)劃（20YF1428700）等資助。上海兒童醫(yī)學(xué)中心劉一為、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院羅啟鵬和蘇展豪為共同第一作者，上海兒童醫(yī)學(xué)中心張浩和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院晏馥霞為共同通訊作者。
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《Circulation》（循環(huán)）雜志由美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)主辦，是目前心血管領(lǐng)域最為權(quán)威的國(guó)際性學(xué)術(shù)雜志。雜志涉及內(nèi)容包括心血管內(nèi)科、外科和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，所發(fā)表的論著均代表了學(xué)科最為前沿的研究成果。期刊影響因子（IF）目前為23，是心血管領(lǐng)域IF最高的期刊。
