兒童自閉癥（又稱孤獨(dú)癥）是一類童年起病,、以行為異常作為主要診斷依據(jù)的神經(jīng)發(fā)育障礙，核心癥狀主要表現(xiàn)為不同程度的人際交往障礙,、興趣狹窄和行為方式刻板,，發(fā)病率高（1-2%），是嚴(yán)重的社會和公共衛(wèi)生問題,。據(jù)中國殘聯(lián)數(shù)據(jù)顯示,，我國有超過1000萬自閉癥人群，并以每年10%速度遞增,。自閉癥由于病因不清,，早期診斷和干預(yù)困難,，大部分終生殘疾,，被Science雜志列為全球最前沿的125個科學(xué)問題之一；同時相關(guān)社交障礙是科技部近期發(fā)布的“科創(chuàng)2030——腦科學(xué)與類腦研究”重要戰(zhàn)略布局方向,，也是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院新一輪地方高水平創(chuàng)新團(tuán)隊重點(diǎn)建設(shè)方向之一,。
目前自閉癥相關(guān)分子、影像和神經(jīng)機(jī)制缺乏突破性進(jìn)展,，領(lǐng)域普遍認(rèn)為基因可解釋其病因?qū)W的30%,，可為其未來精準(zhǔn)診療提供部分線索。但是目前基于東亞人群的大規(guī)模自閉癥遺傳數(shù)據(jù)缺乏,，無法針對中國人群特有的遺傳背景,，探索新的精準(zhǔn)靶向干預(yù)路徑。
在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院高水平創(chuàng)新團(tuán)隊建設(shè)過程中,，附屬新華醫(yī)院李斐教授,、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程金科教授與腦智卓越中心仇子龍研究員長期保持密切合作, 依托新華醫(yī)院童年自閉癥多模態(tài)數(shù)據(jù)庫，開展大規(guī)模家系全外顯子測序工作（超過700個自閉癥核心家系的二代測序項目）,，成功篩選出多個東亞人群自閉癥致病關(guān)鍵基因,。
本研究中團(tuán)隊基于數(shù)據(jù)庫的遺傳和表型信息，發(fā)現(xiàn)一個發(fā)育商較高,、不具有智力發(fā)育遲滯的自閉癥患兒,。該患兒僅在Sentrin特異性肽酶1(SENP1)基因上攜帶一個雜合新發(fā)突變（de novo mutation），該突變導(dǎo)致患兒SENP1基因半倍劑量不足,。SENP1的基因突變引發(fā)自閉癥的分子機(jī)制尚未被研究報道,。
研究團(tuán)隊結(jié)合多種動物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，Senp1雜合小鼠具有社交記憶障礙和重復(fù)刻板行為的自閉癥核心癥狀，但不具有認(rèn)知障礙和空間記憶障礙等癥狀,。利用腦片免疫熒光染色和膜片鉗電生理記錄等技術(shù),，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)Senp1雜合小鼠在壓后皮層(retrosplenial agranular cortex, RSA)特異性出現(xiàn)GABA能中間神經(jīng)元數(shù)量增多、錐體神經(jīng)元抑制性突觸增多且興奮性突觸減少等表型（圖一）,。這提示RSA腦區(qū)對于自閉癥核心癥狀具有潛在重要影響,。進(jìn)一步的研究表明，SENP1通過去蘇木化酶活性介導(dǎo)脆性X智力低下蛋白（FMRP）去蘇木化,，從而調(diào)控FMRP在突觸后的表達(dá)量,，進(jìn)而影響興奮性和抑制性突觸形成。研究團(tuán)隊利用病毒立體定位注射技術(shù)結(jié)合動物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，在RSA腦區(qū)回補(bǔ)SENP1蛋白或者FMRP蛋白能有效改善Senp1雜合小鼠自閉癥核心癥狀,。該研究首次報道了SENP1作為全新自閉癥風(fēng)險基因在RSA腦區(qū)調(diào)控自閉癥核心癥狀的分子機(jī)制，為深入理解哺乳動物社交行為的遺傳基礎(chǔ)提供了重要證據(jù),，為進(jìn)一步干預(yù)和改善自閉癥核心癥狀提供了全新思路,。
圖一：SENP1調(diào)控FMRP去蘇木化影響自閉癥核心癥狀的分子機(jī)制。SENP1半倍劑量不足效應(yīng)導(dǎo)致FMRP被過度蘇木化而過度降解,。FMRP在抑制性和興奮性突觸后的表達(dá)量下調(diào)會導(dǎo)致抑制性突觸增加以及興奮性突觸減少,。RSA腦區(qū)中興奮性-抑制性突觸連接紊亂，將進(jìn)一步導(dǎo)致RSA腦區(qū)無法正確整合感覺信號,，從而最終引起自閉癥核心癥狀,。
圖二：此幅中國畫抽象地概括了SENP1在壓后皮層調(diào)控自閉癥核心癥狀的主要表型。SENP1半倍劑量不足效應(yīng)（臘梅樹干被劈開一半）導(dǎo)致壓后皮層（中國式扇形拱門）中未成熟的樹突棘（未開放的臘梅花苞）數(shù)量增加,、成熟的樹突棘（開放的臘梅花）數(shù)量減少,，并伴隨大腦皮層變寬變厚（更大的園林假山）。這些表型與社交記憶受損相關(guān)（小貓與伙伴無社交互動）,。（此畫由論文共同第一作者,、共同通訊作者楊侃和青年畫家邱永智共同創(chuàng)作。
本研究為研究自閉癥跨物種多模態(tài)病理機(jī)制研究方面建立了新范式,，聯(lián)合團(tuán)隊將基于人群隊列,，結(jié)合動物模型基礎(chǔ)神經(jīng)生物學(xué)研究，在神經(jīng)環(huán)路,、突觸連接和特定分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)層次上揭示社交障礙的跨物種保守的關(guān)鍵神經(jīng)機(jī)制,；可以預(yù)見，團(tuán)隊協(xié)作將圍繞東亞人群自閉癥致病關(guān)鍵基因,，發(fā)現(xiàn)和鑒定具備轉(zhuǎn)化潛力的干預(yù)新靶標(biāo),，指導(dǎo)自閉癥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，促進(jìn)相關(guān)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究,，探索自閉癥治療的新理論和新方法,。
該研究主要由中科院腦智卓越中心助理研究員楊侃與博士后石玉含,、附屬新華醫(yī)院博士生杜秀娟合作完成。該研究獲得了中科院腦智卓越中心徐華泰研究員和昆明醫(yī)科大學(xué)俞玨華教授的重要指導(dǎo),。中科院腦智卓越中心張月芳,、單仕芳、袁依婷,、范柳,，博士研究生王錦程、王若晴,、周晨歡,、王彥智，上海交大致遠(yuǎn)學(xué)院本科生劉雨婷,、蔡子霖共同參與了此項研究,。該研究還獲得了中科院腦智卓越中心光學(xué)平臺及胡謙博士、實(shí)驗(yàn)動物平臺,、電鏡技術(shù)平臺,、基因編輯平臺和分子細(xì)胞技術(shù)平臺的大力支持。該研究由中科院,、科技部,、國家自然基金委、上海市科委,、上海市教委和中國博士后基金共同資助完成,。
