心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段,，是目前危害人類健康的重大公共衛(wèi)生問題，盡管規(guī)范化的藥物治療顯著改善心衰的臨床癥狀,，但其主要心血管事件如心衰再住院、心血管死亡發(fā)生率仍居高不下,。因此,，深入探索心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理生理過程和具體機(jī)制，有助于改善心衰患者的心功能和遠(yuǎn)期預(yù)后,。研究表明,，能量代謝對正常心功能的維持至關(guān)重要，而心肌能量受損與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),。因此,，深入挖掘心肌能量代謝的調(diào)節(jié)因子對心力衰竭的治療有重要的臨床價值。
3月3日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科閆小響團(tuán)隊(duì)在Circulation上發(fā)表了題為“DYRK1B-STAT3 drives cardiac hypertrophy and heart failure by impairing mitochondrial bioenergetics”的研究論文,，揭示DYRK1B是心肌能量代謝異常和心力衰竭的核心驅(qū)動因子，并探究其潛在機(jī)制,。
既往研究發(fā)現(xiàn),，蛋白激酶系統(tǒng)在心肌能量代謝與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展扮演著重要的角色，其中,，DYRK1B屬于雙特異性酪氨酸蛋白激酶家族成員,，并廣泛參與到腫瘤生成、細(xì)胞生長發(fā)育,、能量代謝等過程,。DYRK1B第102位點(diǎn)激活突變與中心性肥胖、糖尿病,、早發(fā)冠心病的發(fā)生有關(guān),，然而其是否參與心衰，及其分子機(jī)制尚不明確,。為此,，團(tuán)隊(duì)首先分析擴(kuò)張性心肌?。―CM）和肥厚性心肌病（HCM）患者的RNA-seq的測序數(shù)據(jù),，發(fā)現(xiàn)只有DYRK1B,，而非DYRK家族的其他成員，在HCM和DCM心臟組織中顯著升高,，與此一致,，DYRK1B蛋白水平在壓力超負(fù)荷（TAC）誘導(dǎo)心衰小鼠心臟組織中顯著升高，提示DYRK1B與心肌肥厚和心力衰竭的發(fā)生密切相關(guān),。
為進(jìn)一步闡明DYRK1B參與心力衰竭的功能和機(jī)制,，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了DYRK1B心臟特異性轉(zhuǎn)基因和敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)DYRK1B過表達(dá)直接導(dǎo)致自發(fā)性心力衰竭的發(fā)生,；而DYRK1B敲除顯著抑制TAC誘導(dǎo)的心肌肥厚和心力衰竭,。通過RNA-seq測序、代謝組學(xué),、Seahorse和電鏡分析,，發(fā)現(xiàn)DYRK1B過表達(dá)導(dǎo)致線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物表達(dá)、線粒體氧化磷酸化水平下降,、線粒體能量生成障礙和心力衰竭的發(fā)生,。然而，DYRK1B是通過何種機(jī)制參與心肌能量代謝與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展,？團(tuán)隊(duì)利用RNA-seq測序,、免疫共沉淀技術(shù)和質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)DYRK1B介導(dǎo)的心力衰竭與STAT3激活有關(guān)，DYRK1B通過其PEST結(jié)構(gòu)域與STAT3的CCD結(jié)構(gòu)域結(jié)合,，導(dǎo)致STAT3第705位點(diǎn)的磷酸化和細(xì)胞核內(nèi)聚集,，抑制線粒體能量生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子PGC -1α的表達(dá)，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體能量生成障礙和心力衰竭的發(fā)生,。
為推動臨床轉(zhuǎn)化,，團(tuán)隊(duì)分別使用DYRK1B抑制劑和STAT3抑制劑探究其潛在臨床轉(zhuǎn)化價值，發(fā)現(xiàn)STAT3抑制劑（S31-201）能夠顯著減輕DYRK1B過表達(dá)引起的線粒體能量代謝受損和心功能不全,，而使用DYRK1B抑制（AZ191）減輕TAC手術(shù)引起的STAT3激活,、線粒體能量受損和心室肥厚發(fā)生。綜上所述,，DYRK1B-STAT3信號軸通過抑制PGC-1α的表達(dá)致線粒體能量代謝受損參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展,。
該研究工作為心肌能量代謝調(diào)控心力衰竭的發(fā)生發(fā)展提供了新的靶點(diǎn)和思路，另一方面也豐富了DYRK1B在心血管疾病,，尤其是在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的病理作用,，為將來通過調(diào)控心肌細(xì)胞能量代謝預(yù)防和治療心力衰竭提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論支持。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科莊玲芳博士為論文的第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科閆小響,、陳康,、張瑞巖和瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科王計秋教授為論文的共同通訊作者。該課題得到國家自然科學(xué)基金優(yōu)青項(xiàng)目,、重點(diǎn)國合,、重大研究計劃和上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人等項(xiàng)目的資助。
附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科是教育部確定的首批博士授予點(diǎn),，是國家重點(diǎn)學(xué)科,、國家重點(diǎn)臨床專科,、211工程重點(diǎn)學(xué)科,，上海市“高校創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)”一期和二期單位。目前是上海市心臟介入質(zhì)量控制中心掛靠單位,，衛(wèi)生部心血管介入診療技術(shù)培訓(xùn)基地（冠脈介入/心律失常）,，衛(wèi)生部心血管疾病臨床路徑專家單位，首批中國心房顫動介入診療技術(shù)培訓(xùn)示范基地,，首批中國心衰中心建設(shè)單位,，上海市室性心律失常診治中心（主中心），上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院冠心病診治中心,，衛(wèi)生部臨床藥理基地，擁有上海交通大學(xué)心血管病研究所,，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重大基礎(chǔ)設(shè)施重要組成部分,。在復(fù)旦版專科排行榜,，近5年本學(xué)科位列全國第6-9位,，科研排名位列全國前5位。
在交大醫(yī)學(xué)院和附屬瑞金醫(yī)院的支持下,，張瑞巖/閆小響領(lǐng)導(dǎo)的急性心梗課題組與內(nèi)分泌代謝病學(xué)科長期緊密合作,，依托急性心梗多中心臨床隊(duì)列和樣本庫，開展急性心梗早期診斷,、多模態(tài)影像評估,、精準(zhǔn)分型、再灌注優(yōu)化策略,、發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)探索研究,，取得系列創(chuàng)新性成果，先后在Circulation（2019,，2022）,，Circulation Research（2014，2017,，2020）,，JCI（2016）和ATVB等心血管著名刊物發(fā)表成果,，揭示急性心梗和心功能不全的發(fā)病機(jī)制和多個治療靶點(diǎn)，并進(jìn)行相關(guān)RCT臨床試驗(yàn),，推動臨床診治的進(jìn)展,。
