近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科/肝移植中心杭化蓮團(tuán)隊(duì)和上海市腫瘤研究所王存團(tuán)隊(duì)合作在Genome Medicine和Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表系列研究論文,，提出評(píng)估肝癌瘤內(nèi)異質(zhì)性的新方法,，同時(shí)也為解決單位點(diǎn)采樣導(dǎo)致的異質(zhì)性偏倚提供潛在解決方案。
腫瘤異質(zhì)性是惡性腫瘤的重要特征之一,，其包含了腫瘤細(xì)胞來源的異質(zhì)性以及腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性,。腫瘤異質(zhì)性是患者不良預(yù)后以及治療抵抗的重要因素,。因此，對(duì)患者瘤內(nèi)異質(zhì)性程度進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估具有重要的臨床意義,。此外,，瘤內(nèi)異質(zhì)性的存在還會(huì)影響基于單位點(diǎn)采樣判斷患者分型的可靠性。單位點(diǎn)采樣情況下瘤內(nèi)異質(zhì)性造成的患者評(píng)估偏倚仍是目前臨床亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題,。
既往研究在進(jìn)行腫瘤多位點(diǎn)采樣時(shí)一般無法精準(zhǔn)記錄采樣位點(diǎn)的空間坐標(biāo),，因此，采樣位點(diǎn)的空間位置對(duì)瘤內(nèi)異質(zhì)性評(píng)估所造成的影響往往會(huì)被忽視,。為了解決這一問題,，作者設(shè)計(jì)了一種新的采樣方法SLS（spatial localization sampling），通過聯(lián)合運(yùn)用輔助工具與圖像分析軟件,，獲得了所有采樣位點(diǎn)精確的二維空間坐標(biāo),。研究團(tuán)隊(duì)隨后對(duì)采樣得到的樣本進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組和外顯子測(cè)序。通過聯(lián)合分析空間數(shù)據(jù)和分子數(shù)據(jù),，研究團(tuán)隊(duì)證明瘤內(nèi)的轉(zhuǎn)錄組和基因組水平的異質(zhì)性都會(huì)受到采樣位點(diǎn)空間位置的影響,。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)新的患者瘤內(nèi)異質(zhì)性的評(píng)估指標(biāo),，即標(biāo)準(zhǔn)化的異質(zhì)性分?jǐn)?shù)（normalized diversity score）,，其通過對(duì)采樣點(diǎn)空間位置的矯正，可以在一定程度上排除采樣偏倚對(duì)異質(zhì)性評(píng)估帶來的影響,。
當(dāng)前大多數(shù)用于肝癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的模型都是基于單區(qū)域采樣隊(duì)列開發(fā),，這些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型在開發(fā)時(shí)未完全考慮瘤內(nèi)異質(zhì)性這一重要因素，因此很容易受采樣偏倚的影響,，從而導(dǎo)致其準(zhǔn)確性受到較大限制,。為解決這一問題，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了衡量基因水平（gene-wise）異質(zhì)性的指標(biāo)IHS（integrated heterogeneity score ),，并基于此開發(fā)用于肝癌患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的模型LHRS（low-heterogeneity risk stratification ),。與先前發(fā)表的多個(gè)肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型相比,，LHRS不僅可以更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)肝癌患者的預(yù)后,，還可以克服瘤內(nèi)異質(zhì)性所帶來的影響。
此外,，對(duì)肝癌患者進(jìn)行免疫狀態(tài)的評(píng)估同樣具有重要的臨床意義,。此前，有研究指明了一個(gè)基于20個(gè)基因的基因集,，可將肝癌患者分為炎性（inflamed）或非炎性（non-inflamed）亞型,，而炎性亞型的肝癌患者更有可能對(duì)免疫治療響應(yīng)。本研究通過將該基因集應(yīng)用于多區(qū)域采樣隊(duì)列,，證明了其易受瘤內(nèi)異質(zhì)性偏倚的影響從而無法提供準(zhǔn)確的免疫評(píng)估結(jié)果,。為此,，研究人員在IHS基礎(chǔ)上開發(fā)了一個(gè)新的基于29個(gè)基因的基因集，并證明其在區(qū)分炎性（inflamed）或非炎性（non-inflamed）患者亞型具有較高的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性,。
附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科學(xué)科帶頭人夏強(qiáng)和肝臟外科主任醫(yī)師杭化蓮,、上海市腫瘤研究所覃文新研究員和王存研究員及附屬仁濟(jì)醫(yī)院生物樣本庫主任康曉楠共同指導(dǎo)該研究，上海市腫瘤研究所博士研究生楊晨,、碩士研究生張琳夢(mèng)以及肝臟外科碩士研究生張森權(quán)等分別為這兩項(xiàng)研究的第一作者,。該工作得到國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、上海市教育委員會(huì)高峰高原學(xué)科建設(shè)計(jì)劃及上海交通大學(xué)醫(yī)工交叉“重點(diǎn)項(xiàng)目”資助完成,。
