近日,，附屬九院喬潔團隊和宋懷東團隊在《臨床和轉化醫(yī)學》（Clinical and Translational Medicine）期刊發(fā)表了題為《SMC5基因框內(nèi)缺失突變導致原基性侏儒癥、染色體不穩(wěn)定和胰島素抵抗綜合征》的研究論文,。
研究團隊通過全外顯子組測序,，在嚴重胰島素抵抗合并侏儒癥病例中發(fā)現(xiàn)染色體結構維持蛋白5（SMC5）框內(nèi)純合缺失突變；通過體內(nèi)外實驗證實SMC5缺陷通過影響細胞增殖和脂肪細胞分化阻滯胚胎發(fā)育,，導致胰島素抵抗和血糖升高,，從而確認了SMC5是小頭畸形型原基性侏儒癥(MPD)合并特殊類型糖尿病新的致病基因。
小頭畸形型原基性侏儒癥(Microcephalic primordial dwarfism, MPD)是一組罕見的單基因遺傳病,，可與胰島素抵抗狀態(tài)同時發(fā)生,。致病基因已被確定參與中心體功能障礙、DNA損傷修復受損或基因組不穩(wěn)定,。染色體結構維持蛋白復合體(SMC)包括粘結蛋白復合體,、凝結蛋白復合體和SMC5/6復合體，染色體結構維持蛋白5(SMC5)屬于SMC5/6復合體的核心蛋白之一,，這類復合體可以形成特殊的環(huán)狀結構,，在細胞分裂中將姐妹染色單體聚攏，并幫助斷裂的DNA進行損傷修復,，這對人類細胞的有絲分裂生長至關重要,。
目前，針對SMC5/6復合體功能所知較少,，仍缺乏功能命名,，學術界將其稱之為“神秘復合體”，也罕有人類疾病表型的報道,。在對來自于近親結婚家系的侏儒癥患者查房時,，喬潔發(fā)現(xiàn)該患者身高1.34m，頸部,，肘窩等部位存在嚴重的黑棘皮癥表現(xiàn),；通過糖耐量試驗發(fā)現(xiàn)此患者存在糖尿病，伴有嚴重胰島素抵抗,。對該患者病因的詳細追蹤時,，分子診斷科通過全外顯子測序發(fā)現(xiàn)并驗證了患者存在SMC5/6復合體的核心蛋白SMC5基因框內(nèi)純合缺失突變。
研究小組在來源于患者的細胞中發(fā)現(xiàn),，患者細胞增殖減慢,，存在復制應激，且胞核形態(tài)異常,，核膜不光滑,。通過斑馬魚模型發(fā)現(xiàn),，SMC5敲除導致斑馬魚出現(xiàn)小頭畸形、體長變短,，3個月的成魚出現(xiàn)糖代謝異常,。對胚胎期斑馬魚進行RNA-seq分析后，發(fā)現(xiàn)敲除SMC5激活了細胞的凋亡信號,。進一步在小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),，該突變導致小鼠生存率顯著降低，僅存的純合子小鼠出現(xiàn)嚴重的生長遲緩以及脂肪含量減少,。在3T3-L1細胞中,，下調(diào)SMC5導致細胞DNA損傷修復缺陷，阻滯了前脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞的早期關鍵階段,，即有絲分裂克隆擴增,，影響了脂肪細胞分化。
因此,，該研究首次發(fā)現(xiàn)染色體結構維持蛋白5（SMC5）是小頭畸形型原基性侏儒癥(MPD)以及特殊類型糖尿病新的致病基因,，而且闡釋了一個相關通路影響胚胎發(fā)育和脂肪分化，從而影響糖代謝,，將原始的DNA損傷修復過程和代謝聯(lián)系起來,。本研究的發(fā)現(xiàn)，有助于深入了解SMC5/6復合體在真核細胞的功能,，從而排查發(fā)育異常和矮小癥疾病的新病因,，并探索發(fā)現(xiàn)這類與脂肪萎縮有關疾病的分子靶點。
該研究由附屬九院博士朱文嬌,、碩士施緣萍,、張昌潤和彭雅潔為該論文共同第一作者,，附屬九院喬潔和宋懷東教授為該論文共同通訊作者,。該研究受到國家自然科學基金等項目的資助。
