兒童急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia, ALL）是兒童時期最常見的癌癥類型,，在兒童白血病中占比超過80%。國家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）,、附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心牽頭的中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專委會急性淋巴細胞白血?。–CCG-ALL-2015）多中心協(xié)作組持續(xù)優(yōu)化現(xiàn)有臨床治療方案,，使得中國兒童的ALL預(yù)后顯著提升，接近國際先進水準,。但耐藥復(fù)發(fā),、難治ALL治療策略有限等問題仍然是近年來兒童白血病領(lǐng)域的研究熱點和難點，也是約束我國兒童ALL治愈率進一步提高的瓶頸,。
近期,，附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心周斌兵課題組在Leukemia期刊上發(fā)表了最新研究成果“Targeting DNA polymerase β elicits synthetic lethality with mismatch repair deficiency in acute lymphoblastic leukemia (靶向DNA聚合酶β在錯配修復(fù)缺陷型急性淋巴細胞白血病中引起合成致死效應(yīng))”。該研究聚焦DNA重要修復(fù)通路之堿基切除修復(fù)（base excision repair, BER）,，探究其在ALL細胞耐藥存活中的作用,，揭示了其在巰嘌呤引起的基因組損傷修復(fù)中所發(fā)揮的重要作用，并提出了POLB抑制劑聯(lián)合巰嘌呤用于ALL治療的潛在策略,。
本研究通過對兒童ALL患者的全基因組測序發(fā)現(xiàn),，MMR通路核心基因（例如MSH2, MSH6和PMS2）突變是導(dǎo)致巰嘌呤耐藥的重要原因之一，在藥物壓力下促進“高突變”（hypermutation）和復(fù)發(fā)特異性突變印跡（thio-dMMR signature）的產(chǎn)生,，誘導(dǎo)了耐藥突變的產(chǎn)生,，進而導(dǎo)致ALL復(fù)發(fā)。目前研究認為,，耐藥突變的產(chǎn)生與DNA損傷錯誤修復(fù)有關(guān),，但是對MMR缺失時巰嘌呤誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)機制仍認識有限。
本研究發(fā)現(xiàn),，BER通路關(guān)鍵聚合酶POLB在介導(dǎo)MMR缺陷的ALL細胞對巰嘌呤耐藥和存活中發(fā)揮著重要作用,。首先，在MMR功能分別正常和缺陷的ALL細胞模型中,，分別敲除多種參與BER通路的修復(fù)因子,，觀察到POLB缺失增加了MMR缺陷的耐藥細胞對巰嘌呤的藥物敏感性，提示BER和POLB作為潛在治療靶點的可能性,。之后,，研究團隊在MMR缺陷的ALL細胞模型中敲除POLB基因或使用POLB抑制劑處理，引起胞內(nèi)無堿基（apurinic/apyrimidinic, AP）位點數(shù)量的增加,，促進DNA單/雙鏈斷裂的積累,，誘導(dǎo)細胞凋亡，表現(xiàn)出合成致死（synthetic lethality, SL）效應(yīng),；同時發(fā)現(xiàn)POLB抑制劑與6-TG聯(lián)合使用時對MMR缺陷細胞表現(xiàn)出明顯的協(xié)同效應(yīng)（synergistic effect）,，并分別在ALL細胞系、病人來源（patient-derived）的原代細胞和異種移植小鼠模型多個層面驗證了POLB抑制劑聯(lián)合6-TG在復(fù)發(fā)難治型ALL中的治療潛力,。
本研究揭示了BER通路的DNA聚合酶POLB在巰嘌呤誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)中的關(guān)鍵作用,，提出了POLB作為MMR缺陷型ALL的潛在治療靶點的可行性，為進一步優(yōu)化兒童ALL巰嘌呤臨床精準用藥方案奠定了理論基礎(chǔ)。研究指出,，若要提高該治療策略的臨床應(yīng)用價值,，亟需開發(fā)一系列具備強效性和特異性的POLB小分子抑制劑。相關(guān)研究工作在一定程度上提示,，抑制BER通路的PAPR也可能產(chǎn)生類似的效果,。
