2025年4月Mark Br?nstrup團(tuán)隊(duì)在Cell Host & Microbe雜志發(fā)表了題為“Highly potent quinoxalinediones inhibit α-hemolysin and ameliorate lung infections byStaphylococcus aureus”的研究成果，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)喹喔啉二酮類(lèi)（Quinoxalinediones, QDS）小分子化合物可通過(guò)靶向α-溶血素,，顯著減輕金黃色葡萄球菌感染導(dǎo)致的肺部損傷并提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生存率,，為應(yīng)對(duì)耐藥菌感染提供了全新的治療策略。
同期,，Cell Host & Microbe雜志特邀上海交通大學(xué)護(hù)理學(xué)院李敏教授撰寫(xiě)Preview,，系統(tǒng)總結(jié)了相關(guān)領(lǐng)域的研究前沿，并對(duì)該成果進(jìn)行深入評(píng)述,，為臨床金黃色葡萄球菌的抗毒力治療策略進(jìn)行了提綱挈領(lǐng)的總結(jié),。
金黃色葡萄球菌是臨床重要病原菌，可導(dǎo)致肺炎,、血流感染等嚴(yán)重疾病,，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）已成為全球院內(nèi)感染和社區(qū)感染的主要耐藥病原菌。目前,，萬(wàn)古霉素仍是MRSA重癥感染的核心治療藥物,，但中介耐藥和異質(zhì)性耐藥菌株的檢出率逐年遞增，而利奈唑胺等替代藥物因腎毒性等副作用限制了其臨床應(yīng)用,。新型抗生素研發(fā)面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn),，與此同時(shí)，其他感染防治策略也遭遇瓶頸：疫苗研發(fā)面臨金黃色葡萄球菌抗原多樣性及免疫逃逸機(jī)制復(fù)雜等問(wèn)題,；噬菌體療法具有精準(zhǔn)殺菌潛力,，但也同樣存在殺菌譜過(guò)窄、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn),、宿主免疫清除等諸多難題,。
針對(duì)金黃色葡萄球菌感染關(guān)鍵毒力因子的“抗毒力”治療策略將為臨床抗耐藥菌感染提供新思路。該研究團(tuán)隊(duì)聚焦于金黃色葡萄球菌的關(guān)鍵毒力因子—— α-溶血素,。α-溶血素通過(guò)加劇炎癥,、破壞屏障完整性促進(jìn)感染，是重要的治療靶點(diǎn),。既往研究表明,，中和α-溶血素可顯著改善感染預(yù)后，但其直接抑制劑的開(kāi)發(fā)長(zhǎng)期面臨挑戰(zhàn),。該研究通過(guò)高通量篩選18.2萬(wàn)種化合物,，鎖定QDS為核心候選分子，并進(jìn)一步優(yōu)化獲得先導(dǎo)化合物H831和H052，研究結(jié)果凸顯了QDS作為“毒力阻斷劑”的強(qiáng)大效能：
1.精準(zhǔn)抑毒機(jī)制：QDS直接結(jié)合α-溶血素的W286位點(diǎn),，阻止毒素單體聚合成孔,，從而抑制其細(xì)胞毒性；
2.多效防護(hù)作用：在肺上皮細(xì)胞,、血管內(nèi)皮細(xì)胞及免疫細(xì)胞中,，QDS均能阻斷α-溶血素引發(fā)的鈣離子內(nèi)流、細(xì)胞溶解和屏障破壞,；
3.協(xié)同增效效應(yīng)：在MRSA肺炎小鼠模型中,，單用H052即可提高生存率，而聯(lián)合低劑量利奈唑胺后,，生存率進(jìn)一步提升至90%,；若采用預(yù)防性給藥，生存率可達(dá)100%,。
圖1 QDS通過(guò)抑制α-溶血素對(duì)抗金黃色葡萄球菌肺炎
尤為重要的是,，QDS抑制細(xì)菌毒力因子而非直接殺菌，顯著降低了耐藥性風(fēng)險(xiǎn),，同時(shí)保護(hù)宿主菌群平衡,，為重癥監(jiān)護(hù)患者及免疫低下人群提供了新型預(yù)防或治療策略。QDS不僅為應(yīng)對(duì)耐藥菌感染提供了新型治療策略,，更揭示了靶向毒力因子的廣闊前景,。未來(lái)，此類(lèi)‘以柔克剛’的療法或?qū)⒊蔀榭股氐闹匾a(bǔ)充,，為感染性疾病的治療指南帶來(lái)革新,。該研究成果標(biāo)志著抗毒力療法從理論探索邁向臨床應(yīng)用的關(guān)鍵性突破，為全球應(yīng)對(duì)耐藥菌威脅提供了重要的實(shí)踐支撐,，具有深遠(yuǎn)的科學(xué)意義和臨床價(jià)值,。
（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院副研究員王亞楠為本篇研究評(píng)述第一作者，上海交通大學(xué)護(hù)理學(xué)院李敏教授為通訊作者）
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(25)00085-X
