近日，代謝領(lǐng)域國際著名期刊《Cell
Metabolism》（影響因子：20.56）在線發(fā)表了我院鄭俊克研究員和華東理工大學(xué)楊弋教授合作開展的關(guān)于白血病起始細(xì)胞（LICs）代謝規(guī)律調(diào)控的最新發(fā)現(xiàn)，論文題為“Metabolic
imaging reveals a unique preference of symmetric cell division and
homing of leukemia-initiating cells in an endosteal niche”。
該研究通過建立新型白血病細(xì)胞代謝成像體系，揭示了（LICs）以糖酵解為主要能量來源的獨特代謝特性，以及代謝狀態(tài)決定LICs在特定骨髓微環(huán)境中的定位、歸巢和對稱分裂等關(guān)鍵細(xì)胞命運的新規(guī)律。該研究為理解LICs代謝調(diào)控與其命運決定的關(guān)系提供不同視角，為精確探討不同類型干細(xì)胞代謝提供新穎工具和有力借鑒，也為從代謝角度靶向白血病或其他腫瘤提供潛在治療策略。
由于干細(xì)胞頻率或數(shù)量的稀缺性以及相關(guān)代謝檢測手段的局限性，目前關(guān)于LICs的代謝特征及其與細(xì)胞命運決定的關(guān)系還很不清楚。近年來，隨著代謝組學(xué)、代謝指示劑、以及基于Seahorse能量測定儀的代謝分析等技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用，使得深入揭示有限細(xì)胞數(shù)量的干細(xì)胞代謝特征和調(diào)控規(guī)律成為可能。但是，目前大多代謝研究方法還只能比較間接地反映細(xì)胞代謝狀態(tài)，很難實時、動態(tài)、在體監(jiān)測細(xì)胞不同代謝通路的精細(xì)變化。針對這些問題，鄭俊克研究員和楊弋教授深入合作，以臨床常見、惡性程度高且缺乏有效治療手段的M5型急性髓系白血病小鼠模型和原代病人標(biāo)本為研究對象，使用遺傳編碼的高度靈敏的NADH/NAD+代謝感受器（SoNar）標(biāo)記和指示小鼠和病人白血病細(xì)胞代謝狀態(tài)，構(gòu)建實時在體代謝成像體系，并闡明了白血病細(xì)胞中存在明顯的代謝異質(zhì)性，LICs傾向富集于糖酵解水平更強(qiáng)（SoNar-high）的細(xì)胞群中。SoNar-high細(xì)胞能高效歸巢、定位于骨內(nèi)膜微環(huán)境并進(jìn)一步重塑形成更為缺氧的微生態(tài)；這群細(xì)胞具有更高的對稱分裂效率和增殖能力而促進(jìn)受體小鼠白血病的快速發(fā)展。SoNar感受器能在體內(nèi)外動態(tài)、精確提示LICs中NADH/NAD+細(xì)微變化及其與細(xì)胞命運的緊密聯(lián)系。在機(jī)制上，PDK2通過增強(qiáng)LICs糖酵解水平而維持其歸巢和對稱分裂能力，敲低PDK2表達(dá)則能有效抑制LICs增殖和白血病演變，提示PDK2可作為白血病治療有效的潛在代謝新靶點。此外，該研究也提示代謝狀態(tài)可能是LICs命運的內(nèi)在決定因素而非伴隨結(jié)果；LICs本身也存在很強(qiáng)的異質(zhì)性。
博士研究生郝曉鑫、陳遲琪同學(xué)，博士后谷浩博士為該論文并列第一作者，我院鄭俊克研究員、于卓副研究員、華東理工大學(xué)楊弋教授為該論文共同通訊作者。該工作得到了我院陳國強(qiáng)教授、美國西南醫(yī)學(xué)中心張成城教授以及中科院生化細(xì)胞所周波研究員的大力支持和幫助，并受到國家自然科學(xué)基金委員會優(yōu)青項目、創(chuàng)新群體項目、面上項目、上海市科委自然科學(xué)基金等資助。該工作也是鄭俊克課題組于今年在國際著名期刊《Nature》、《J
Clin Invest》和《Cell
Reports》上發(fā)表關(guān)于免疫抑制性受體介導(dǎo)信號和支鏈氨基酸代謝調(diào)控LICs干性和白血病演變等多項成果后的又一重要發(fā)現(xiàn)。
文章鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30690-9
