近日,，代謝領(lǐng)域國(guó)際著名期刊《Cell
Metabolism》（影響因子：20.56）在線發(fā)表了我院鄭俊克研究員和華東理工大學(xué)楊弋教授合作開(kāi)展的關(guān)于白血病起始細(xì)胞（LICs）代謝規(guī)律調(diào)控的最新發(fā)現(xiàn),，論文題為“Metabolic
imaging reveals a unique preference of symmetric cell division and
homing of leukemia-initiating cells in an endosteal niche”。
該研究通過(guò)建立新型白血病細(xì)胞代謝成像體系,，揭示了（LICs）以糖酵解為主要能量來(lái)源的獨(dú)特代謝特性,，以及代謝狀態(tài)決定LICs在特定骨髓微環(huán)境中的定位,、歸巢和對(duì)稱分裂等關(guān)鍵細(xì)胞命運(yùn)的新規(guī)律。該研究為理解LICs代謝調(diào)控與其命運(yùn)決定的關(guān)系提供不同視角,，為精確探討不同類型干細(xì)胞代謝提供新穎工具和有力借鑒,，也為從代謝角度靶向白血病或其他腫瘤提供潛在治療策略。
由于干細(xì)胞頻率或數(shù)量的稀缺性以及相關(guān)代謝檢測(cè)手段的局限性,，目前關(guān)于LICs的代謝特征及其與細(xì)胞命運(yùn)決定的關(guān)系還很不清楚,。近年來(lái),，隨著代謝組學(xué)、代謝指示劑,、以及基于Seahorse能量測(cè)定儀的代謝分析等技術(shù)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用,，使得深入揭示有限細(xì)胞數(shù)量的干細(xì)胞代謝特征和調(diào)控規(guī)律成為可能。但是,，目前大多代謝研究方法還只能比較間接地反映細(xì)胞代謝狀態(tài),，很難實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài),、在體監(jiān)測(cè)細(xì)胞不同代謝通路的精細(xì)變化,。針對(duì)這些問(wèn)題，鄭俊克研究員和楊弋教授深入合作,，以臨床常見(jiàn),、惡性程度高且缺乏有效治療手段的M5型急性髓系白血病小鼠模型和原代病人標(biāo)本為研究對(duì)象，使用遺傳編碼的高度靈敏的NADH/NAD+代謝感受器（SoNar）標(biāo)記和指示小鼠和病人白血病細(xì)胞代謝狀態(tài),，構(gòu)建實(shí)時(shí)在體代謝成像體系,，并闡明了白血病細(xì)胞中存在明顯的代謝異質(zhì)性，LICs傾向富集于糖酵解水平更強(qiáng)（SoNar-high）的細(xì)胞群中,。SoNar-high細(xì)胞能高效歸巢,、定位于骨內(nèi)膜微環(huán)境并進(jìn)一步重塑形成更為缺氧的微生態(tài)；這群細(xì)胞具有更高的對(duì)稱分裂效率和增殖能力而促進(jìn)受體小鼠白血病的快速發(fā)展,。SoNar感受器能在體內(nèi)外動(dòng)態(tài),、精確提示LICs中NADH/NAD+細(xì)微變化及其與細(xì)胞命運(yùn)的緊密聯(lián)系。在機(jī)制上,，PDK2通過(guò)增強(qiáng)LICs糖酵解水平而維持其歸巢和對(duì)稱分裂能力,，敲低PDK2表達(dá)則能有效抑制LICs增殖和白血病演變，提示PDK2可作為白血病治療有效的潛在代謝新靶點(diǎn),。此外,，該研究也提示代謝狀態(tài)可能是LICs命運(yùn)的內(nèi)在決定因素而非伴隨結(jié)果；LICs本身也存在很強(qiáng)的異質(zhì)性,。
博士研究生郝曉鑫,、陳遲琪同學(xué)，博士后谷浩博士為該論文并列第一作者,，我院鄭俊克研究員,、于卓副研究員,、華東理工大學(xué)楊弋教授為該論文共同通訊作者,。該工作得到了我院陳國(guó)強(qiáng)教授、美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心張成城教授以及中科院生化細(xì)胞所周波研究員的大力支持和幫助,，并受到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)優(yōu)青項(xiàng)目,、創(chuàng)新群體項(xiàng)目,、面上項(xiàng)目、上海市科委自然科學(xué)基金等資助,。該工作也是鄭俊克課題組于今年在國(guó)際著名期刊《Nature》,、《J
Clin Invest》和《Cell
Reports》上發(fā)表關(guān)于免疫抑制性受體介導(dǎo)信號(hào)和支鏈氨基酸代謝調(diào)控LICs干性和白血病演變等多項(xiàng)成果后的又一重要發(fā)現(xiàn)。
文章鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30690-9
