近日，國際細胞生物學(xué)權(quán)威期刊《自然·細胞生物學(xué)（Nature Cell Biology）》以“PTENα and PTENβpromote carcinogenesis through WDR5 and H3K4 trimethylation”為題，在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌基因和相關(guān)基因國家重點實驗室、教育部細胞分化和凋亡重點實驗室陳國強教授課題組的最新發(fā)現(xiàn)。
PTEN（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10）基因是一個改變較為廣泛、與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的抑癌基因。該基因編碼由403個氨基酸組成的經(jīng)典PTEN蛋白。PTEN蛋白既具有磷酸酯酶的活性，可通過拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性，抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展。后來的研究顯示，PTEN蛋白可以通過多個機制進入細胞核內(nèi)。核PTEN可以與多種蛋白質(zhì)相互作用，影響基因組穩(wěn)定性等，發(fā)揮腫瘤抑制作用。2018年，陳國強課題組也在《自然?通訊（Nature Communications）》報道核內(nèi)PTEN蛋白通過與mRNA剪接體相互作用，調(diào)控mRNA前體的可變剪接，進而干預(yù)高爾基體的伸展和分泌，發(fā)揮其腫瘤抑制作用。
新近發(fā)現(xiàn)，除了可以編碼經(jīng)典PTEN蛋白之外，PTEN基因還可以通過兩個不同的非典型翻譯起始點編碼產(chǎn)生兩種長形式的蛋白變體，稱為PTENα和PTENβ，兩者分別在經(jīng)典PTEN蛋白的氨基端多了一段173和146個氨基酸的延伸序列。在本研究中，沈少明等以肝癌為研究對象，發(fā)現(xiàn)相較于癌旁組織，癌組織中PTEN和PTENα/β的蛋白水平變化不一致性，存在PTEN降低而PTENα/β不變或升高的情況。在PTEN蛋白水平降低的肝癌病人中，PTENα/β的蛋白水平不變或升高組的病人生存期相較于降低組更差。
在上述意外發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，課題組通過裸鼠荷瘤實驗進一步證實，不同于PTEN蛋白的腫瘤抑制效應(yīng)，PTENα/β可以發(fā)揮促腫瘤作用，并深入揭示其分子機制。過去的研究顯示，WDR5蛋白通過識別組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MLL及SET1家族，與其他蛋白構(gòu)成WRAD（WDR5，RBBP5，ASH2L及DYP-30）核心催化復(fù)合物，催化組蛋白H3甲基化，激活基因轉(zhuǎn)錄參與表觀調(diào)控。該課題組發(fā)現(xiàn)，PTENα/β能夠通過N端延伸區(qū)與WDR5直接相互作用，維持甲基轉(zhuǎn)移酶MLL的催化活性，促進組蛋白H3K4的三甲基化（H3K4me3），激活包括NOTCH3在內(nèi)的一系列促腫瘤基因的表達，進而發(fā)揮促腫瘤效應(yīng)。
課題組還揭示與經(jīng)典PTEN蛋白不同， PTENα/β蛋白極不穩(wěn)定，并報道泛素連接酶FBXW11和去泛素化酶USP9X能夠結(jié)合PTENα/β的N端延伸區(qū)，通過調(diào)節(jié)235和239位賴氨酸泛素化和去泛素化，特異地調(diào)控PTENα/β的穩(wěn)定性。USP9X可以通過穩(wěn)定PTENα/β發(fā)揮腫瘤促進效應(yīng)，而FBXW11可通過介導(dǎo)PTENα/β降解發(fā)揮部分的腫瘤抑制效應(yīng)。相應(yīng)的，肝癌病人組織樣本中，USP9X與PTENα/β的蛋白水平表現(xiàn)出很高的正相關(guān)關(guān)系，而FBXW11是普遍降低的，兩者的共同作用為PTENα/β在腫瘤組織中的升高提供了可能。綜上所述，本研究首次發(fā)現(xiàn)了PTENα/β的促腫瘤功能，揭示PTEN基因在腫瘤中可能是一把雙刃劍，為針對PTEN的腫瘤治療方案提供了新的思考。
教育部細胞分化和凋亡重點實驗室沈少明副研究員，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院博士研究生張鋮、葛夢凱及中國科學(xué)院大學(xué)博士研究生董雙舒為該論文的共同第一作者。癌基因和相關(guān)基因國家重點實驗室主任陳國強教授和沈少明副研究員為該論文的共同通訊作者。
該研究得到了國家自然科學(xué)基金，國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新群體項目，科技部重大研究計劃以及中央高校基本科研專項資金等的支持。
