11月25日，上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所蘇冰教授、楊曉東副研究員研究團隊在EMBO Journal發(fā)表了題為“PLK4deubiquitination by Spata2-CYLD suppresses NEK7-mediatedNLRP3 inflammasome activation at the centrosome”的研究論文，報道了去泛素化酶復合物Spata2-CYLD在細胞中心體中調(diào)控NLRP3炎癥小體活化的重要功能和分子機制。
炎癥小體是一類由模式識別受體（PRRs）參與組裝的多蛋白復合物，作為固有免疫的傳感器，能夠識別病原相關(guān)分子模式（PAMPs）和宿主來源的內(nèi)源性危險信號（DAMPs），招募并活化caspase-1，誘導細胞焦亡和促炎細胞因子白細胞介素1β（IL-1β）以及白細胞介素18（IL-18）的成熟與分泌，從而促進炎癥發(fā)生。目前已有多種可以感知不同上游信號的炎癥小體被發(fā)現(xiàn)，包括NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2等。NLRP3炎癥小體由受體NLRP3、接頭蛋白ASC和效應蛋白caspase-1組成，可以被結(jié)構(gòu)和功能迥異的多種外來危險物質(zhì)如尼日利亞菌素，以及各種異常代謝產(chǎn)物如尿酸結(jié)晶、膽固醇結(jié)晶和β-淀粉樣蛋白等激活。NLRP3炎癥小體異常活化會導致一系列自身炎癥性疾病，還與糖尿病、阿爾茨海默病、關(guān)節(jié)炎癥和動脈粥樣硬化癥等疾病密切相關(guān)。因此全面理解NLRP3炎癥小體活化的調(diào)控機制至關(guān)重要。近年來該領(lǐng)域最重要的發(fā)現(xiàn)之一是負責細胞紡錘體形成和中心體分離的激酶NEK7能夠與NLRP3蛋白相互結(jié)合，是控制NLRP3炎癥小體活化的開關(guān)性調(diào)節(jié)蛋白，然而NEK7作為開關(guān)的功能是如何被調(diào)控的尚不清楚。
運用BioID方法發(fā)現(xiàn)了去泛素化酶CYLD新互作蛋白Spata2。在體研究顯示，Spata2敲除小鼠在正常條件下生長發(fā)育無異常，但是在內(nèi)毒素誘導的敗血癥模型中呈現(xiàn)出對內(nèi)毒素更高的敏感性，表現(xiàn)為更早的死亡和更高水平的血清IL-1β和IL-18，暗示Spata2可能抑制炎癥小體活化。體外實驗證實Spata2敲除或CYLD敲除均可增強NLRP3炎癥小體活化，而且破壞Spata2-CYLD相互作用會導致Spata2對炎癥小體的抑制作用消失。有意思的是，免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)Spata2主要定位于細胞中心體，而且Spata2通過與CYLD互作招募CYLD至中心體。作用機制研究發(fā)現(xiàn)Spata2-CYLD通過去除中心體激酶PLK4的泛素化促進PLK4與NEK7結(jié)合以及NEK7磷酸化。進一步研究顯示NEK7磷酸化抑制其與NLRP3的結(jié)合，從而負調(diào)控NLRP3炎癥小體活化。
這一研究首次發(fā)現(xiàn)去泛素化酶復合物Spata2-CYLD對NLRP3炎癥小體活化的調(diào)控作用，闡明了由泛素化修飾酶和激酶組成的信號級聯(lián)通路控制炎癥小體活化的分子機制，揭示了中心體在炎癥小體調(diào)控中的重要作用，為NLRP3相關(guān)炎癥疾病的治療提供了新的潛在靶點和可能策略。
上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所蘇冰教授為該論文的通訊作者，Co-PI楊曉東副研究員為該論文的第一作者和共同通訊作者，技術(shù)員李文果和碩士研究生張雙艷為該論文的共同第二作者。來自上海市免疫學研究所、中南大學湘雅醫(yī)院、伊利諾伊大學香檳分校和貝勒醫(yī)學院等單位的多位專家參與了這項工作。本研究受到國家自然科學基金和上海市科委基金的支持。
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https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2019102201
