日前，上海交大醫(yī)學(xué)院徐穎潔團(tuán)隊(duì)和復(fù)旦大學(xué)林金鐘團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合上海藍(lán)鵲生物醫(yī)藥公司（藍(lán)鵲生物），使用mRNA實(shí)現(xiàn)新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）病毒樣顆粒的表達(dá)，在新冠病毒mRNA疫苗研究方面取得了突破。2月25日，相關(guān)論文在中國科學(xué)院科技論文預(yù)發(fā)布平臺ChinaXiv上線。
科研團(tuán)隊(duì)在總結(jié)前人SARS病毒疫苗研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，根據(jù)SARS-CoV-2冠狀病毒的特性為mRNA疫苗設(shè)計(jì)了兩種抗原，一種是病毒棘突蛋白上的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（S-RBD），一種是使用病毒樣顆粒直接作為抗原遞呈形式。經(jīng)過大量的序列優(yōu)化和修飾核苷酸的篩選，已初步獲得了能高效表達(dá)SARS-CoV-2 四個(gè)結(jié)構(gòu)基因的修飾mRNA 分子。通過嘗試不同mRNA組合，團(tuán)隊(duì)成功獲得了病毒樣顆粒的表達(dá)。
病毒樣顆粒由于形態(tài)和組成與真實(shí)病毒接近，且不含參與病毒復(fù)制的遺傳物質(zhì)，被認(rèn)為是比減活病毒疫苗更安全有效的抗原形成。但是由于冠狀病毒結(jié)構(gòu)復(fù)雜，此前并無用mRNA 合成出冠狀病毒病毒樣顆粒的報(bào)道。在這項(xiàng)研究中，電鏡照片清楚地顯示了病毒外殼中由棘突蛋白（S）構(gòu)成的“皇冠”，這也正是病毒進(jìn)行細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵部分，同時(shí)也是結(jié)合中和抗體真正有效的抗原表位。
據(jù)科研人員介紹，進(jìn)入本世紀(jì)以來，已經(jīng)發(fā)生了三次冠狀病毒大規(guī)模感染人類事件，最新的新冠肺炎病毒已造成世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生緊急狀況。冠狀病毒的頻繁現(xiàn)身使得其疫苗的開發(fā)迫在眉睫，具有重要的戰(zhàn)略意義。但常規(guī)疫苗研發(fā)周期長，很難應(yīng)對傳染性疾病的突然爆發(fā)。因此，近年來，基于體外轉(zhuǎn)錄的mRNA疫苗正顯示出巨大的潛力。mRNA疫苗的原理是將體外制備的mRNA，包裹成藥物遞送到體內(nèi)組織被細(xì)胞內(nèi)吞，外源mRNA到達(dá)細(xì)胞后被核糖體識別并根據(jù)其編碼的病毒抗原信息合成相應(yīng)的蛋白質(zhì)。這些病毒抗原激活免疫系統(tǒng)后，產(chǎn)生能夠阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞的中和抗體。相比傳統(tǒng)疫苗，mRNA疫苗具有適用性更廣的特點(diǎn)，序列可以靈活設(shè)計(jì)，以應(yīng)對不同的病原體，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)工序更簡單，成本更低，因此mRNA疫苗可以填補(bǔ)常規(guī)疫苗在傳染性疾病爆發(fā)期的空白。
當(dāng)然生產(chǎn)周期短不意味著mRNA疫苗的研發(fā)能夠一蹴而就，它依然涉及到抗原的選擇、序列的優(yōu)化、修飾核苷酸的篩選、遞送體系的優(yōu)化、免疫效果評價(jià)、安全性測試等。考慮到疫苗本身對安全性和有效性的要求極高，必須在最初抗原選擇上十分謹(jǐn)慎，才有可能降低下游實(shí)驗(yàn)中的試錯(cuò)成本。因此在此次研究中，科研團(tuán)隊(duì)特別關(guān)注有效抗原的篩選和表達(dá)，以確保后續(xù)檢測中，疫苗的有效性和安全性。
目前，科研團(tuán)隊(duì)正在評估基于新冠病毒單個(gè)棘突蛋白和病毒樣顆粒的兩種mRNA，疫苗小樣已經(jīng)用于小鼠免疫。由于涉及到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、生產(chǎn)規(guī)模等諸多因素，進(jìn)入臨床還需要時(shí)間，科研人員也將為此繼續(xù)努力。
論文鏈接：http://chinaxiv.org/abs/202002.00070
