近日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院方超教授與上海交大細(xì)胞分化與凋亡教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室洪登禮研究員聯(lián)合在國(guó)際期刊《先進(jìn)功能材料》（Advanced Functional Materials，影響因子15.621）在線(xiàn)發(fā)表了題為“Biomimetic, Hypoxia‐Responsive Nanoparticles Overcome Residual Chemoresistant Leukemic Cells with Co‐Targeting of Therapy‐Induced Bone Marrow Niches”的論文。該研究設(shè)計(jì)構(gòu)建了白血病細(xì)胞膜偽裝、缺氧響應(yīng)的仿生納米藥物，該納米藥物可高效、準(zhǔn)確靶向骨髓微環(huán)境中耐藥的白血病細(xì)胞，并實(shí)現(xiàn)治療性中和抗體（aTGFβRII）與化療藥物（柔紅霉素）的“序貫式”分級(jí)遞送（sequential drug delivery），克服了骨髓微環(huán)境（niche）介導(dǎo)的白血病細(xì)胞耐藥，增強(qiáng)了化療療效。
骨髓微環(huán)境介導(dǎo)的化療抵抗是臨床白血病治療效果不佳的重要原因，許多患者雖然在初次化療后能獲得緩解，但不少會(huì)復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)，就很難進(jìn)入第二次緩解，復(fù)發(fā)后五年生存率僅約10%。洪登禮研究員課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，初次化療后，白血病細(xì)胞通過(guò)分泌一些可溶性細(xì)胞因子來(lái)改造骨髓微環(huán)境，這一治療誘導(dǎo)的骨髓微環(huán)境（therapy-induced niche, TI-niche）為白血病細(xì)胞生長(zhǎng)提供了“庇護(hù)所”。具體而言，初次化療后骨髓中殘余的白血病細(xì)胞分泌pro-GDF15分子，其在骨髓微環(huán)境中間質(zhì)細(xì)胞表面的弗林蛋白酶（Furin）作用下生成GDF15，GDF15作用于白血病細(xì)胞表面的TGF-β受體II（TGFβRII），激活腫瘤細(xì)胞p-Smad3下游信號(hào)通路，介導(dǎo)化療抵抗。目前，尚缺乏克服TI-niche介導(dǎo)的白血病化療抵抗的有效方法。
尋找一種既可靶向骨髓微環(huán)境中化療殘余的白血病細(xì)胞，又能干擾其與間質(zhì)細(xì)胞“互作”的方法，將有望克服化療抵抗，增強(qiáng)治療效果。為此，研究人員設(shè)計(jì)了一種白血病細(xì)胞膜偽裝的骨髓缺氧微環(huán)境響應(yīng)的仿生納米藥物（DAazo@CMSN），用于柔紅霉素（daunorubicin，化療）和TGFβRII中和抗體（aTGFβRII，阻斷niche信號(hào)）的共遞送。DAazo@CMSN通過(guò)膜表面CXCR4與骨髓間質(zhì)SDF1的相互作用，高效、準(zhǔn)確靶向骨髓TI-niche及其中藏匿的白血病細(xì)胞，進(jìn)一步基于偶氮苯的骨髓缺氧微環(huán)境響應(yīng)設(shè)計(jì)，“序貫式”遞送aTGFβRII和柔紅霉素，有效克服TI-niche介導(dǎo)的化療抵抗，減輕白血病小鼠的全身疾病負(fù)擔(dān)，顯著延長(zhǎng)了小鼠生存期。
上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生董霄（現(xiàn)新加坡國(guó)立大學(xué)博士后）和穆莉莉?yàn)檎撐牡墓餐谝蛔髡撸虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院方超教授和洪登禮研究員為該論文的通訊作者。上海市兒童醫(yī)學(xué)中心周斌兵教授，上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專(zhuān)教授，University at Buffalo（SUNY）Jonathan F. Lovell教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳國(guó)強(qiáng)院士和加拿大多倫多大學(xué)鄭崗（Gang Zheng）教授給予了寶貴支持。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委和教委項(xiàng)目的資助。
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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202000309?af=R
