3月29日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海血液學(xué)研究所、醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蒙國(guó)宇教授的團(tuán)隊(duì)和法國(guó)Hugues de The教授的團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際知名雜志《Nature Communications》雜志上發(fā)表題為“RING tetramerization is required for nuclear body biogenesis and PML sumoylation”的最新研究成果，從分子水平上揭示了PML核體的組裝機(jī)制及PML自身SUMO化修飾的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并發(fā)現(xiàn)PML-RING的聚合對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）的發(fā)病及其靶向治療都有很重要的意義。
PML（promyelocytic leukemia）核體是以PML蛋白為主要骨架成分、定位于細(xì)胞核內(nèi)、直徑約0.1-2 m的超級(jí)蛋白復(fù)合體。PML核體中定位了眾多功能蛋白（如P53、UBC9等），賦予了PML核體參與調(diào)變重要細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程的能力：基因組穩(wěn)定性調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白翻譯后修飾、細(xì)胞衰老與凋亡調(diào)控、干細(xì)胞干性維持及血管生成調(diào)控等。PML核體的研究一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。近年來(lái)，不斷有關(guān)于PML核體的新功能被發(fā)現(xiàn)。目前國(guó)內(nèi)外的研究主要集中在PML核體的功能探索上，如PML核體在實(shí)體瘤的發(fā)生及治療中的新發(fā)現(xiàn)。然而由于一直沒(méi)有關(guān)于PML及PML核體的結(jié)構(gòu)信息報(bào)道,這個(gè)超級(jí)蛋白復(fù)合體的組裝機(jī)制一直是PML領(lǐng)域的攻關(guān)難點(diǎn)。
APL因其發(fā)病病程短且伴有嚴(yán)重的出血癥曾是最兇險(xiǎn)的急性白血病。靶向藥物全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）的發(fā)現(xiàn)使得APL患者的5年無(wú)病生存率達(dá)到90%以上，成為靶向治療成功的先例和典范。對(duì)APL發(fā)病機(jī)理和靶向治療機(jī)制的研究可以為白血病和其他腫瘤的研究和治療提供理論基礎(chǔ)和臨床借鑒。APL在細(xì)胞遺傳學(xué)上大多伴有t(15;17)(q22;q21)染色體易位，產(chǎn)生PML/RARA融合基因。PML/RARA融合蛋白會(huì)引起粒細(xì)胞分化相關(guān)的靶基因的轉(zhuǎn)錄抑制；PML/RARA與野生型PML相互作用，導(dǎo)致PML核體的正常結(jié)構(gòu)被破壞。這兩方面都在APL的發(fā)病中起著重要的作用。然而，因?yàn)橐恢比鄙傧嚓P(guān)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)信息，對(duì)于其分子水平的發(fā)病機(jī)制,以及ATRA/ATO治療中的重要細(xì)節(jié)現(xiàn)在還不是很清楚，所以對(duì)于PML/RARA的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究就顯得十分迫切和重要。
研究團(tuán)隊(duì)利用X射線晶體衍射技術(shù)成功解析出PML-RING結(jié)構(gòu)域的四聚體結(jié)構(gòu)。通過(guò)生物物理、細(xì)胞分子生物學(xué)等多方面分析發(fā)現(xiàn)，PML-RING介導(dǎo)的PML四聚體對(duì)PML核體的組裝起到關(guān)鍵的作用：PML-RING四聚體是PML核體組裝的關(guān)鍵步驟，只有PML聚合后才被SUMO修飾，進(jìn)而募集含有SUMO作用元件的蛋白及其他相關(guān)伙伴蛋白組裝為成熟的PML核體。PML-RING四聚體結(jié)構(gòu)是人們近20年來(lái)第一次從原子水平上窺探PML蛋白如何寡聚、進(jìn)而形成PML核體。同時(shí)，該發(fā)現(xiàn)也是至今為止，RING蛋白家族中第一個(gè)被報(bào)道的具有生物功能的四聚體結(jié)構(gòu)。
同時(shí)，該研究也有積極的臨床轉(zhuǎn)化意義，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)生化和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PML-RING的聚合對(duì)APL的發(fā)病及其靶向治療都有很重要的影響（圖一）。這是上海血液學(xué)研究所在APL領(lǐng)域的又一重大發(fā)現(xiàn)和延伸, 為白血病治療和預(yù)后提供了新的理論。
蒙國(guó)宇教授、Hugues de The教授和陳竺教授為文章的共同通訊作者。王鵬然博士、Shirine Benhenda博士、武海燕博士和Valerie Lallemand-Breitenbach博士為文章的共同第一作者。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委重點(diǎn)、教委高峰高原基金等項(xiàng)目以及上海同步輻射光源的支持。
文章鏈接（https://www.nature.com/articles/s41467-018-03498-0)
