11月10日，國際知名期刊eLife雜志在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海市血液學(xué)研究所、醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蒙國宇團(tuán)隊(duì)的最新生物被膜研究論文“Structural basis of host recognition and biofilm formation by Salmonella Saf pili”。論文報(bào)道了沙門氏菌非典型菌毛Saf介導(dǎo)生物被膜形成的機(jī)制。
細(xì)菌生物被膜是菌體為適應(yīng)環(huán)境，粘附于物體或者人體組織表面，通過分泌大量的多糖、蛋白質(zhì)和核酸等胞外基質(zhì)將自身包裹在其中而形成的聚集膜樣物。生物被膜與人類健康緊密相關(guān)，比如導(dǎo)致牙菌斑的形成以及植入式醫(yī)療器械的感染。相比較于單個(gè)的浮游細(xì)菌，生物被膜的形成會(huì)對(duì)抗生素和宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生更強(qiáng)的抵抗，使感染慢性化和反復(fù)化，導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床問題。因此，生物被膜形成機(jī)理一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。
蒙國宇團(tuán)隊(duì)長期致力于血液病和病原菌感染結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究。在生物被膜研究中，該團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)期刊（The EMBO Journal, 2011）首次提出病原菌毒力蛋白Hap粘附素介導(dǎo)細(xì)胞間聚合，導(dǎo)致微小菌落及生物被膜形成的模型。
在eLife的報(bào)道中，該研究聚焦到隱藏在我們身邊的“殺手”沙門氏菌，該菌是導(dǎo)致大規(guī)模食物中毒的罪魁禍?zhǔn)住Ｑ芯恐鹘荢af菌毛特異性表達(dá)于大多數(shù)臨床致病的沙門氏菌表面，由一個(gè)頂端SafD亞基連接多個(gè)SafA亞基組成。研究發(fā)現(xiàn)，Saf菌毛具有多粘附（poly-adhesive activity）和自聚(self-associating activity)能力。為理解Saf菌毛作用機(jī)制，研究人員通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段，獲得單個(gè)SafD以及三個(gè)連續(xù)亞基SafDAA的高分辨率蛋白結(jié)構(gòu)。通過分析SafDAA蛋白晶胞結(jié)構(gòu)，大膽提出Saf菌毛可以通過首尾相連“握手式”寡聚（oligomerization）來介導(dǎo)生物被膜形成的假說模型。研究人員利用生物物理學(xué)手段（SAXS,SEC-MALS）和細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)，多角度印證了這一模型。該研究結(jié)合之前EMBO J上的發(fā)現(xiàn)，證明細(xì)菌通過胞間粘附分子寡聚促進(jìn)生物被膜形成是一種普遍現(xiàn)象。研究人員還發(fā)現(xiàn)鏈接菌毛各個(gè)亞基間的脯氨酸（Pro20）通過其特異的順-反式轉(zhuǎn)換來改變蛋白的構(gòu)象，從而影響生物被膜的形成。值得一提的是，脯氨酸在其他類型菌毛亞基間鏈接（Linker）中高度保守。
這項(xiàng)基礎(chǔ)研究工作具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。一是為沙門氏菌防治（如疫苗和抗體研制）提供精細(xì)的靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)視野。二是文章對(duì)生物被膜形成機(jī)理的闡述，為當(dāng)今全球抗生素耐藥加劇問題的解決，提供了一條抑制細(xì)菌寡聚（不以殺死細(xì)菌為目的）的嶄新思路。
蒙國宇課題組的博士生曾龍輝、碩士生張麗和博士后王鵬然為文章的并列第一作者。蒙國宇教授為論文通訊作者。該研究獲得國家自然科學(xué)基金、上海市科委教委基金等項(xiàng)目以及上海同步輻射光源的支持！
文章鏈接：
Longhui Zeng, Li Zhang, Pengran Wang, Guoyu Meng. Structural basis of host recognition and biofilm formation by Salmonella Saf pili. eLife. 2017. DOI: 10.7554/eLife.28619.
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