2月26日，國際著名學術期刊Blood在線發(fā)表了基礎醫(yī)學院生化與分子細胞生物學系劉俊嶺課題組最新研究成果“PDK1 regulates platelet activation and arterial thrombosis”。
據(jù)劉俊嶺研究員介紹，血小板活化與出凝血疾病、炎癥和腫瘤轉(zhuǎn)移有著密切的關系。PI3K/Akt通路作為經(jīng)典信號通路在細胞的增殖、分化、存活和遷移等功能中發(fā)揮著重要的作用；PI3K組成性激活與血小板的活化有著密切的相關作用。同時，在血小板主要粘附受體GPIb-IX-V，GPVI，αIIbβ3以及GPCR如PARs、ADP受體P2Y12等所介導的血小板活化及動脈血栓形成過程中，PI3K/Akt通路都是主要的信號調(diào)控通路之一。
劉俊嶺自2008年9月回國以來，領導課題組圍繞PI3K/Akt通路在血小板活化中的作用機制展開了深入的研究，2010年，他在美國血液學雜志Blood發(fā)表研究成果，證明PI3K/Akt通路關鍵信號分子PTEN缺失造成血小板處于超敏狀態(tài)，并發(fā)現(xiàn)PTEN可以通過PI3K/Akt信號通路依賴和非依賴途徑調(diào)控血小板膠原受體GPVI介導的血小板活化。
在本項研究中，劉俊嶺課題組研究人員針對PI3K/Akt通路的另一關鍵調(diào)控分子PDK1展開了研究，通過構建巨核細胞/血小板特異（PF4-Cre）PDK1缺失小鼠，發(fā)現(xiàn)PDK1缺失造成小鼠外周血血小板計數(shù)下降25%，引起輕度血小板減少；他們還發(fā)現(xiàn)PDK1缺失抑制低濃度凝血酶引起的血小板聚集。實驗結果表明，PDK1缺失抑制血小板在纖維蛋白原上的鋪展以及血栓栓塊的收縮，這提示PDK1參與凝血酶引起的血小板活化是通過調(diào)控血小板整合素αIIbβ3介導的外向內(nèi)信號發(fā)揮作用。進一步分子機制分析發(fā)現(xiàn)，PDK1缺失能夠完全抑制凝血酶引起的血小板Akt Thr308位磷酸化以及下游信號分子Gsk3β Ser9位磷酸化，但部分影響Akt Ser473位磷酸化；而mTORC2抑制劑PP242能夠抑制凝血酶引起的血小板Akt Ser47磷酸化，但對凝血酶引起的血小板活化以及Akt Thr308 和Gsk3βSer9位磷酸化沒有影響；這些數(shù)據(jù)表明在凝血酶以及血小板整合素αIIbβ3介導的血小板活化信號中，Akt不同位點磷酸化執(zhí)行了不同的功能，而且Akt不同磷酸化位點之間可能沒有直接的調(diào)控關系。
該項研究結果首次闡述了PDK1-Akt Thr308-Gsk3β信號軸在血小板活化中的重要作用，而且對于PI3K/Akt通路細胞生物學理論也是一個重要補充。該項成果為科研者下一步系統(tǒng)研究PI3K/Akt通路調(diào)控網(wǎng)絡在GPCR以及粘附受體GPIb-IX-V，GPVI，αIIbβ3介導血小板活化以及在多種生理病理過程中的作用及機制提供了重要的研究線索。
論文第一作者陳雪為劉俊嶺課題組博士研究生。該研究受到科技部973、國家自然基金委及曙光學者人才計劃和資助。
全文鏈接：http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/early/2013/02/25/blood-2012-10-461897.full.pdf+html?hw-tma-check=true
