2020 年 6 月 17 日，上海市免疫學(xué)研究所王宏林團(tuán)隊(duì)在國(guó)際免疫學(xué)頂級(jí)期刊Immunity發(fā)表題為“Excessive Polyamine Generation in Keratinocytes Promotes Self-RNA Sensing by Dendritic Cells in Psoriasis”的研究論文。
銀屑病（psoriasis），俗稱“牛皮癬”，是常見(jiàn)的皮膚慢性炎癥性疾病。其易于復(fù)發(fā)、無(wú)法根治、嚴(yán)重危害患者身心健康，被 WHO 列為世界十大頑癥之一。銀屑病的全球發(fā)病率約 1-3%，我國(guó)的銀屑病患者已達(dá)1000萬(wàn)人。普遍認(rèn)為，銀屑病由表皮角質(zhì)形成細(xì)胞（以下簡(jiǎn)稱：表皮細(xì)胞）與免疫細(xì)胞互作異常引起的自身炎癥性（auto-inflammatory）反應(yīng)累及皮膚所致。大量臨床研究表明，銀屑病的并發(fā)癥包括多種代謝性疾病、心血管疾病，其作為一種代謝相關(guān)的全身炎癥性疾病的概念被越來(lái)越廣泛地認(rèn)識(shí)與接受。銀屑病本身并不致命，但它的遠(yuǎn)期并發(fā)癥卻可危及患者生命。臨床上包括anti-TNF、anti-IL-17A/IL-17R、anti-IL-23在內(nèi)的抗體類藥物靶向免疫系統(tǒng)及相關(guān)因子治療銀屑病有良好預(yù)期和效果，但此類藥物可能引起機(jī)會(huì)性感染，停藥后疾病易反彈。因此，深入研究銀屑病的發(fā)病機(jī)制和治療新靶點(diǎn)、新策略，勢(shì)在必行。銀屑病是具有自身免疫性疾病特征的慢性炎癥，這一領(lǐng)域懸而未決的科學(xué)問(wèn)題是：1、免疫系統(tǒng)“攻擊”表皮細(xì)胞的免疫學(xué)基礎(chǔ)是什么，表皮細(xì)胞中是否存在“自身抗原”？2、直接靶向表皮細(xì)胞能否治療銀屑病？
該研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者表皮細(xì)胞中的絲蘇氨酸蛋白磷酸酶-6（PP6）表達(dá)水平顯著降低，提示PP6的異常表達(dá)可能參與銀屑病發(fā)生發(fā)展。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：表皮細(xì)胞特異性Pp6基因缺失的小鼠自發(fā)高度類似人類銀屑病的皮膚炎癥。Pp6 缺失的表皮細(xì)胞精氨酸酶（Arg1）上調(diào)導(dǎo)致尿素循環(huán)下游代謝物——多胺（Polyamines），異常地在皮膚部位累積。Polyamines攜同表皮細(xì)胞釋放的自身核酸（self-RNA）與具有 RNA 結(jié)合能力的短肽形成復(fù)合物。來(lái)自表皮細(xì)胞的“多胺+自身核酸+短肽”復(fù)合物形成“自身抗原”進(jìn)入樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）后強(qiáng)烈激活內(nèi)體中的 Toll 樣受體-7，介導(dǎo) DCs 釋放多種促炎因子。皮膚局部注射精氨酸酶抑制劑顯著改善小鼠與非人靈長(zhǎng)類（NHP）動(dòng)物模型的類銀屑病皮膚炎癥。該研究首次揭示，組織特異性細(xì)胞的代謝重編程所引起的代謝物異常累積是銀屑病等慢性炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展的重要“幫兇”，表皮細(xì)胞的“多胺+自身核酸+短肽”復(fù)合物是激活皮膚免疫反應(yīng)的“自身抗原”，而靶向調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞精氨酸代謝通路的異常有望成為治療銀屑病的全新策略。
該研究得到新加坡免疫學(xué)聯(lián)網(wǎng)（SIgN）Florent Ginhoux 教授、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院陳翔教授、上海市第十人民醫(yī)院顧軍教授、上海市皮膚病醫(yī)院史玉玲教授、復(fù)旦大學(xué)陶無(wú)凡教授、以及上海市第一人民醫(yī)院伍洲煒博士的大力支持。該研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年科學(xué)基金、國(guó)家自然科學(xué)基金面上及青年項(xiàng)目、上海市轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心項(xiàng)目及上海市高水平地方高校創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃的支持。該研究還得到上海市免疫學(xué)研究所，包括免疫所的流式平臺(tái)，顯微成像平臺(tái)，測(cè)序平臺(tái)等公共平臺(tái)的支持。論文的第一作者是王宏林團(tuán)隊(duì)的樓方舟博士與孫洋博士，通訊作者為王宏林教授與Florent Ginhoux 教授。Florent Ginhoux 也是上海市免疫學(xué)研究所特聘教授，上海高層次人才計(jì)劃專家。
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