8月12日，Science期刊以長(zhǎng)文形式在線發(fā)表了劉默芳研究組與附屬新華醫(yī)院普外科/上海市膽道疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃旲研究組合作完成題為“LLPS of FXR1 drives spermiogenesis by activating translation of stored mRNAs”的研究論文，并配發(fā)了法國(guó)生物化學(xué)家Martine Simonelig教授團(tuán)隊(duì)撰寫(xiě)的題為“Translation, the bright side of phase separation”的評(píng)論，該評(píng)論特別指出，雖然在發(fā)育過(guò)程中RNP顆粒的動(dòng)態(tài)變化已經(jīng)被描述，但這些顆粒的形成如何發(fā)揮體內(nèi)生物功能仍然是一個(gè)主要的挑戰(zhàn)。這項(xiàng)研究是解決這一問(wèn)題的一個(gè)重要進(jìn)展。
劉默芳團(tuán)隊(duì)以小鼠為模式動(dòng)物發(fā)現(xiàn)，一個(gè)RNA結(jié)合蛋白FXR1在小鼠睪丸中特異性高表達(dá)，并且大量出現(xiàn)在后期精子細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯機(jī)器中。在生殖細(xì)胞中敲除Fxr1基因后，小鼠睪丸中與FXR1結(jié)合的mRNA翻譯活性降低、蛋白表達(dá)明顯減少。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR1與多個(gè)翻譯相關(guān)因子存在相互作用，而且在體內(nèi)和體外都可形成一種動(dòng)態(tài)且可招募大量mRNA的液滴結(jié)構(gòu)。這種液滴結(jié)構(gòu)的形成過(guò)程叫做液液相分離，是一種廣泛存在于細(xì)胞中的現(xiàn)象。因此，研究人員推測(cè)，F(xiàn)XR1可能通過(guò)液液相分離形成上述液滴結(jié)構(gòu)，進(jìn)而參與mRNA的翻譯激活過(guò)程。
黃旲團(tuán)隊(duì)通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)，證明了FXR1在體外具有液液相分離的性質(zhì)，并且RNA能夠促進(jìn)FXR1的體外相分離。這種類(lèi)型的液滴通常是某種關(guān)鍵生物大分子（如蛋白質(zhì)或核酸）達(dá)到一定濃度時(shí)，協(xié)同其他蛋白質(zhì)或核酸一起濃縮形成的相對(duì)獨(dú)立于周?chē)h(huán)境的液滴結(jié)構(gòu)。破壞FXR1的液滴形成能力將導(dǎo)致mRNA翻譯活性降低。該研究揭示了FXR1液液相分離介導(dǎo)的mRNA翻譯激活新機(jī)制，特別有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)復(fù)雜的翻譯激活進(jìn)程，也有可能為臨床進(jìn)一步診斷和治療提供理論依據(jù)。
近年來(lái)，由相分離形成的無(wú)膜細(xì)胞器被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于真核細(xì)胞中，可能通過(guò)富集蛋白質(zhì)和/或核酸實(shí)現(xiàn)特定細(xì)胞過(guò)程的時(shí)空控制，其中最為典型的例子就是由RNA與RNA結(jié)合蛋白組成的核糖核蛋白（RNP）顆粒。尤其是，這類(lèi)RNP顆粒普遍存在于生殖細(xì)胞中，被稱(chēng)為生殖顆粒（germ granules），是生殖細(xì)胞儲(chǔ)存“休眠”mRNA的重要場(chǎng)所，但對(duì)生殖顆粒內(nèi)mRNA如何被激活翻譯還知之甚少。此項(xiàng)研究證明FXR1 mRNP顆粒與翻譯激活相關(guān)是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)，尤其是大多數(shù)RNP顆粒都被認(rèn)為是翻譯抑制場(chǎng)所。此外，該發(fā)現(xiàn)證明相分離在體內(nèi)具有重要生理功能，將在相分離領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛影響。
分子細(xì)胞卓越中心康俊炎博士、溫澤博士、博士生潘舵和鐘艾，附屬新華醫(yī)院普外科/上海市膽道疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張玉涵博士，分子細(xì)胞卓越中心李慶博士和武漢大學(xué)博士生于興海為該論文的共同第一作者。研究得到了美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校付向東教授，分子細(xì)胞卓越中心李勁松研究員、李黨生研究員和茍?zhí)m濤研究員，武漢大學(xué)周宇教授，南京醫(yī)科大學(xué)郭雪江教授，上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所施惠娟研究員，美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院David L. Nelson教授等的大力協(xié)助，同時(shí)得到科技部、基金委、中科院及上海市科委等經(jīng)費(fèi)資助。
