3月28日，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群院士團隊在Cell Discovery發(fā)表研究論文“Nuclear PD-L1 promotes EGR1-mediated angiogenesis and accelerates tumorigenesis”。研究發(fā)現(xiàn)，葡萄膜黑色素瘤（UM）細胞核程序性死亡配體1（PD-L1）比例升高，并通過轉(zhuǎn)錄激活早期生長應答因子1（EGR1）表達，促進腫瘤血管新生；抗PD-L1免疫治療聯(lián)合組蛋白脫乙酰基酶2（HDAC2）抑制劑減弱UM的腫瘤血管生成，提出了一種新的抗腫瘤血管生成的治療策略。
腫瘤免疫治療是繼化療放療、靶向治療后，腫瘤治療史上的第三次革命。其中，PD-L1是最為關(guān)鍵的腫瘤免疫抑制分子之一。腫瘤細胞膜表面的PD-L1通過與微環(huán)境中T細胞膜上的程序性死亡受體1（PD-1）相互作用，抑制T細胞的增殖及其活化，從而介導了腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，腫瘤細胞脫離控制而迅速生長、轉(zhuǎn)移。近十年來，抗PD-1/PD-L1的免疫治療已經(jīng)在腫瘤治療中取得了明顯可見的成效。然而，UM中抗PD-L1療效不佳，在最大的多中心回顧性隊列中，9個不同學術(shù)中心的58例轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者接受抗PD1或抗PD-L1抗體治療，僅3.6%的UM患者對治療敏感，中位無進展生存期和總生存期分別為2.8和7.6個月，沒有觀察到生存期獲益。
PD-L1可以進入細胞核，發(fā)揮非免疫檢查點調(diào)控的促癌作用。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細胞膜上PD-L1的第263位賴氨酸可以發(fā)生乙酰化修飾。被HDAC2去乙酰化的PD-L1可以經(jīng)核孔進入細胞核，轉(zhuǎn)錄激活逃避免疫監(jiān)視相關(guān)通路的基因表達，從而影響PD-L1阻斷療法效果。提示細胞核PD-L1具有重要的促癌功能，可能是抗PD-L1免疫治療耐受的重要原因。但PD-L1在UM中的分布特征和功能尚不清楚。
上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群院士團隊多年來致力于葡萄膜黑色素瘤的臨床治療和基礎研究。依托臨床樣本資源，研究人員首先發(fā)現(xiàn)UM中細胞核PD-L1表達水平升高，且與不良預后相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，細胞核PD-L1對UM細胞的增殖和遷移能力無明顯影響，但能顯著促進細胞促血管化能力。這種現(xiàn)象的機制是什么呢？應用CUT&Tag和RNA-seq聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)細胞核PD-L1可以轉(zhuǎn)錄激活促血管化因子EGR1的表達；機制研究發(fā)現(xiàn)，細胞核PD-L1促進了p-STAT3在EGR1啟動子區(qū)的結(jié)合，從而激活EGR1表達。HDAC2抑制劑能夠恢復UM中PD-L1的乙酰化水平，阻止其入核，從而降低EGR1的表達，抑制UM細胞促血管化能力。因此，抗PD-L1免疫治療聯(lián)合HDAC2抑制劑減弱UM的腫瘤血管生成，提出了一種新的抗腫瘤治療策略。
細胞核PD-L1促進UM血管化示意圖
俞杰、莊艾和顧湘為該論文共同第一作者，范先群院士、賈仁兵教授和柴佩韋博士為共同通訊作者，上海市眼眶病眼腫瘤重點實驗室葛盛芳教授、阮靜研究員、華瑜和楊鹿笛是該文的共同作者。論文受到國家自然科學基金委、上海市科學技術(shù)委員會等資助。
