上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群院士牽頭,，聯合首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心,、上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院,、中國人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心和中南大學附屬湘雅醫(yī)院等全國視網膜母細胞瘤診療中心，開展全球首個視網膜母細胞瘤眼動脈介入化療的多中心前瞻性隨機對照研究,，這項歷時十年的研究表明,，眼動脈超選擇介入化療顯著提高視網膜母細胞瘤晚期患兒保眼率，同時顯著降低化療的全身副作用,。研究結果近日發(fā)表于柳葉刀子刊-《The Lancet Child & Adolescent Health》,。
研究背景
視網膜母細胞瘤是兒童眼內最常見的惡性腫瘤，95%發(fā)生于3歲以下嬰幼兒,，可致盲,、致殘、甚至致死,，是兒童眼病中性質最嚴重,、危害最大的一種疾病，2019年國家五部委將其確立為兒童首批救治管理的十大重大疾病之一,。
眼球摘除聯合外放射治療曾是視網膜母細胞瘤的一線治療方案,，患兒不僅失去眼球，而且外放射治療可導致患兒發(fā)生第二惡性實體腫瘤,、以及眶面部發(fā)育不全等嚴重副作用,。上世紀90年代末，“長春新堿+依托泊苷+卡鉑”全身靜脈化療方案應用于視網膜母細胞瘤治療,，實現了從摘除眼球到保眼治療的轉變,。但全身靜脈化療的眼內藥物濃度低，腫瘤復發(fā)率高,，眼球摘除率仍居高不下,；同時全身靜脈化療毒副作用大，患兒易發(fā)生骨髓抑制,、肺部感染等嚴重并發(fā)癥,。為解決這一臨床難題，范先群院士團隊開展視網膜母細胞瘤眼動脈超選擇介入化療,，經股動脈插管,，經過腹主動脈-胸主動脈-頸總動脈-頸內動脈,，應用0.43mm微導絲引導0.57mm微導管插入眼動脈，化療藥物經導管進入眼動脈后,，經視網膜中央動脈進入瘤體內,。對年齡在3月以下或眼動脈直徑小于0.65mm的患兒，開展球囊擴張阻斷術介入化療,；對眼動脈變異患者,，開展頸外動脈旁路插管術介入化療，建立視網膜母細胞瘤眼動脈介入化療體系,。視網膜母細胞瘤的眼動脈介入化療,，藥物用量小，眼內局部藥物濃度高,，對腫瘤的殺傷作用強,，全身毒副作用小。然而,，眼動脈介入化療等手術難度高,，可能導致眼動脈狹窄或閉塞、視網膜脈絡膜萎縮等嚴重并發(fā)癥,。
由于眼動脈超選擇介入化療開展時間較短,，缺乏循證醫(yī)學證據，國際上關于視網膜母細胞瘤的眼動脈介入化療和全身靜脈化療的治療方案選擇上,，一直存在較大爭議,，也給臨床醫(yī)師帶來很大的困惑,。
為解決臨床難題和國際爭議,，范先群院士帶領團隊迎難而上，在2013年國家衛(wèi)生行業(yè)專項的支持下,，國際上首個開展視網膜母細胞瘤眼動脈介入化療有效性,、安全性的前瞻性多中心RCT研究。該研究歷時近十年,，為視網膜母細胞瘤治療方案制定提供高等級循證醫(yī)學證據,。
研究結果
該研究是一項開放標簽、多中心,、隨機對照的臨床試驗,，在北京、上海,、廣州和長沙等6家醫(yī)院進行,。研究主要納入新發(fā)單側視網膜母細胞瘤D期或E期、無臨床高危因素患兒,，隨機分為眼動脈介入化療組或全身靜脈化療組,，每4周完成一次動脈或靜脈化療周期,。主要終點為2年無進展保眼率，次要重點為患兒的生存率,、客觀緩解率和復發(fā)率,，并記錄可能與治療相關的主要不良事件。該研究納入符合條件的視網膜母細胞瘤患兒的中位年齡23.6個月（IQR 14.0 ~ 31.9個月）,，中位隨訪時間為35.8個月（IQR 28.4 - 43.0個月）,。研究結果顯示，眼動脈介入化療組2年無進展保眼率為53%,，靜脈化療組為27%,，眼動脈介入化療組的總體保眼率顯著高于靜脈化療組。
眼動脈介入化療組和靜脈化療組總體生存率無顯著差異,，復發(fā)率無顯著差異,。眼動脈介入化療組的客觀緩解率顯著高于靜脈化療組。
安全性終點方面,，兩組均未發(fā)生致死性嚴重并發(fā)癥,。最常見的全身并發(fā)癥為骨髓抑制，眼動脈介入化療使骨髓抑制發(fā)生率由靜脈化療的70%降低至51%,，且嚴重程度顯著下降（p=0.0070）,。玻璃體出血、白內障和上瞼下垂等局部并發(fā)癥的發(fā)生率兩組間無顯著差異,，介入化療導致眼動脈閉塞的發(fā)生率為3%,。
結論
國際上首個視網膜母細胞瘤眼動脈介入化療的有效性和安全性RCT研究表明，眼動脈介入化療在不影響總體生存率的前提下,，較之靜脈化療顯著提高晚期視網膜母細胞瘤患兒保眼率,，顯著降低全身并發(fā)癥。眼動脈介入化療可作為單側晚期視網膜母細胞瘤患兒的首選治療方案,。
上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群院士是該研究項目的總負責人,，為該文的最后通訊作者。上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科賈仁兵教授,、首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院趙軍陽教授,、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心張靖教授、上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院季迅達主任,、中國人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心楊新吉主任和中南大學附屬湘雅醫(yī)院譚佳主任等為共同通訊作者,。上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科文旭洋博士是第一作者，范佳燕副主任醫(yī)師,、金眉副主任醫(yī)師,、姜華博士、李家愷博士和韓明磊副主任醫(yī)師為共同第一作者,。
通訊作者
范先群院士
中國工程院院士,，長江學者特聘教授,，眼科學專家，上海交通大學講席教授,，中國醫(yī)學科學院學術咨詢委員會學部委員?，F任上海交通大學副校長、上海交通大學醫(yī)學院院長,，上海市眼眶病眼腫瘤重點實驗室主任,，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科學科帶頭人。兼任亞太眼腫瘤眼病理學會主席,，國際眼科科學院院士,，英國皇家眼科學院院士和愛丁堡皇家外科學院榮譽院士。主持國家自然科學基金基礎科學中心項目,、重大項目和重點項目,、國家重點研發(fā)計劃、863計劃,、國家衛(wèi)生行業(yè)專項等科研項目,。通訊作者在Cell Stem Cell、Mol Cell,、Sci Adv,、Ophthalmology等發(fā)表SCI 論文200多篇,主持制定指南9項，授權專利26個,，實現成果轉化4項,。第一完成者獲國家科技進步二等獎2項、上海市科技進步一等獎3項,，獲何梁何利科技進步獎,，亞太眼科科學院首屆創(chuàng)新者大獎、亞太眼科最高學術成就獎De Ocampo Lecture獎,。
第一作者
文旭洋博士
上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科主治醫(yī)師,，主攻眼腫瘤和眼部血管性疾病臨床與基礎研究,。入選上海市“醫(yī)苑新星”,，主持國家自然基金2項、上海市衛(wèi)生行業(yè)專項1項,，參與國家衛(wèi)生行業(yè)專項和申康重大臨床研究,。以第一和通訊作者（含共同）在Lancet Child Adolesc Health, Ophthalmology，Nucleic Acids Res等國際學術期刊發(fā)表SCI論文15篇,，Q1區(qū)11篇,，授權發(fā)明專利3項，實用新型2項,。
