上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群院士牽頭，聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心和中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院等全國(guó)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤診療中心，開(kāi)展全球首個(gè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼動(dòng)脈介入化療的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，這項(xiàng)歷時(shí)十年的研究表明，眼動(dòng)脈超選擇介入化療顯著提高視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤晚期患兒保眼率，同時(shí)顯著降低化療的全身副作用。研究結(jié)果近日發(fā)表于柳葉刀子刊-《The Lancet Child & Adolescent Health》。
研究背景
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是兒童眼內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，95%發(fā)生于3歲以下嬰幼兒，可致盲、致殘、甚至致死，是兒童眼病中性質(zhì)最嚴(yán)重、危害最大的一種疾病，2019年國(guó)家五部委將其確立為兒童首批救治管理的十大重大疾病之一。
眼球摘除聯(lián)合外放射治療曾是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的一線治療方案，患兒不僅失去眼球，而且外放射治療可導(dǎo)致患兒發(fā)生第二惡性實(shí)體腫瘤、以及眶面部發(fā)育不全等嚴(yán)重副作用。上世紀(jì)90年代末，“長(zhǎng)春新堿+依托泊苷+卡鉑”全身靜脈化療方案應(yīng)用于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤治療，實(shí)現(xiàn)了從摘除眼球到保眼治療的轉(zhuǎn)變。但全身靜脈化療的眼內(nèi)藥物濃度低，腫瘤復(fù)發(fā)率高，眼球摘除率仍居高不下；同時(shí)全身靜脈化療毒副作用大，患兒易發(fā)生骨髓抑制、肺部感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。為解決這一臨床難題，范先群院士團(tuán)隊(duì)開(kāi)展視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼動(dòng)脈超選擇介入化療，經(jīng)股動(dòng)脈插管，經(jīng)過(guò)腹主動(dòng)脈-胸主動(dòng)脈-頸總動(dòng)脈-頸內(nèi)動(dòng)脈，應(yīng)用0.43mm微導(dǎo)絲引導(dǎo)0.57mm微導(dǎo)管插入眼動(dòng)脈，化療藥物經(jīng)導(dǎo)管進(jìn)入眼動(dòng)脈后，經(jīng)視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈進(jìn)入瘤體內(nèi)。對(duì)年齡在3月以下或眼動(dòng)脈直徑小于0.65mm的患兒，開(kāi)展球囊擴(kuò)張阻斷術(shù)介入化療；對(duì)眼動(dòng)脈變異患者，開(kāi)展頸外動(dòng)脈旁路插管術(shù)介入化療，建立視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼動(dòng)脈介入化療體系。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的眼動(dòng)脈介入化療，藥物用量小，眼內(nèi)局部藥物濃度高，對(duì)腫瘤的殺傷作用強(qiáng)，全身毒副作用小。然而，眼動(dòng)脈介入化療等手術(shù)難度高，可能導(dǎo)致眼動(dòng)脈狹窄或閉塞、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮等嚴(yán)重并發(fā)癥。
由于眼動(dòng)脈超選擇介入化療開(kāi)展時(shí)間較短，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，國(guó)際上關(guān)于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的眼動(dòng)脈介入化療和全身靜脈化療的治療方案選擇上，一直存在較大爭(zhēng)議，也給臨床醫(yī)師帶來(lái)很大的困惑。
為解決臨床難題和國(guó)際爭(zhēng)議，范先群院士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)迎難而上，在2013年國(guó)家衛(wèi)生行業(yè)專項(xiàng)的支持下，國(guó)際上首個(gè)開(kāi)展視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼動(dòng)脈介入化療有效性、安全性的前瞻性多中心RCT研究。該研究歷時(shí)近十年，為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤治療方案制定提供高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
研究結(jié)果
該研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，在北京、上海、廣州和長(zhǎng)沙等6家醫(yī)院進(jìn)行。研究主要納入新發(fā)單側(cè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤D期或E期、無(wú)臨床高危因素患兒，隨機(jī)分為眼動(dòng)脈介入化療組或全身靜脈化療組，每4周完成一次動(dòng)脈或靜脈化療周期。主要終點(diǎn)為2年無(wú)進(jìn)展保眼率，次要重點(diǎn)為患兒的生存率、客觀緩解率和復(fù)發(fā)率，并記錄可能與治療相關(guān)的主要不良事件。該研究納入符合條件的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒的中位年齡23.6個(gè)月（IQR 14.0 ~ 31.9個(gè)月），中位隨訪時(shí)間為35.8個(gè)月（IQR 28.4 - 43.0個(gè)月）。研究結(jié)果顯示，眼動(dòng)脈介入化療組2年無(wú)進(jìn)展保眼率為53%，靜脈化療組為27%，眼動(dòng)脈介入化療組的總體保眼率顯著高于靜脈化療組。
眼動(dòng)脈介入化療組和靜脈化療組總體生存率無(wú)顯著差異，復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異。眼動(dòng)脈介入化療組的客觀緩解率顯著高于靜脈化療組。
安全性終點(diǎn)方面，兩組均未發(fā)生致死性嚴(yán)重并發(fā)癥。最常見(jiàn)的全身并發(fā)癥為骨髓抑制，眼動(dòng)脈介入化療使骨髓抑制發(fā)生率由靜脈化療的70%降低至51%，且嚴(yán)重程度顯著下降（p=0.0070）。玻璃體出血、白內(nèi)障和上瞼下垂等局部并發(fā)癥的發(fā)生率兩組間無(wú)顯著差異，介入化療導(dǎo)致眼動(dòng)脈閉塞的發(fā)生率為3%。
結(jié)論
國(guó)際上首個(gè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼動(dòng)脈介入化療的有效性和安全性RCT研究表明，眼動(dòng)脈介入化療在不影響總體生存率的前提下，較之靜脈化療顯著提高晚期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒保眼率，顯著降低全身并發(fā)癥。眼動(dòng)脈介入化療可作為單側(cè)晚期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒的首選治療方案。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群院士是該研究項(xiàng)目的總負(fù)責(zé)人，為該文的最后通訊作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科賈仁兵教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院趙軍陽(yáng)教授、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心張靖教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院季迅達(dá)主任、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心楊新吉主任和中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院譚佳主任等為共同通訊作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科文旭洋博士是第一作者，范佳燕副主任醫(yī)師、金眉副主任醫(yī)師、姜華博士、李家愷博士和韓明磊副主任醫(yī)師為共同第一作者。
通訊作者
范先群院士
中國(guó)工程院院士，長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授，眼科學(xué)專家，上海交通大學(xué)講席教授，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)術(shù)咨詢委員會(huì)學(xué)部委員。現(xiàn)任上海交通大學(xué)副校長(zhǎng)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)，上海市眼眶病眼腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科學(xué)科帶頭人。兼任亞太眼腫瘤眼病理學(xué)會(huì)主席，國(guó)際眼科科學(xué)院院士，英國(guó)皇家眼科學(xué)院院士和愛(ài)丁堡皇家外科學(xué)院榮譽(yù)院士。主持國(guó)家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)中心項(xiàng)目、重大項(xiàng)目和重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、863計(jì)劃、國(guó)家衛(wèi)生行業(yè)專項(xiàng)等科研項(xiàng)目。通訊作者在Cell Stem Cell、Mol Cell、Sci Adv、Ophthalmology等發(fā)表SCI 論文200多篇,主持制定指南9項(xiàng)，授權(quán)專利26個(gè)，實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化4項(xiàng)。第一完成者獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)3項(xiàng)，獲何梁何利科技進(jìn)步獎(jiǎng)，亞太眼科科學(xué)院首屆創(chuàng)新者大獎(jiǎng)、亞太眼科最高學(xué)術(shù)成就獎(jiǎng)De Ocampo Lecture獎(jiǎng)。
第一作者
文旭洋博士
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科主治醫(yī)師，主攻眼腫瘤和眼部血管性疾病臨床與基礎(chǔ)研究。入選上海市“醫(yī)苑新星”，主持國(guó)家自然基金2項(xiàng)、上海市衛(wèi)生行業(yè)專項(xiàng)1項(xiàng)，參與國(guó)家衛(wèi)生行業(yè)專項(xiàng)和申康重大臨床研究。以第一和通訊作者（含共同）在Lancet Child Adolesc Health, Ophthalmology，Nucleic Acids Res等國(guó)際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI論文15篇，Q1區(qū)11篇，授權(quán)發(fā)明專利3項(xiàng)，實(shí)用新型2項(xiàng)。
