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張良，博士，研究員，博士生導師，腫瘤化學生物學課題組組長，國家優(yōu)秀青年科學基金獲得者，上海市曙光學者，上海交通大學唐立新優(yōu)秀學者獎獲得者，上海交通大學基礎醫(yī)學院杰出員工。團隊主要致力于腫瘤相關分子調控機制研究和先導藥物發(fā)現。通過綜合運用化學生物學、結構生物學、細胞生物學、代謝組學和藥學等技術手段，闡明人體細胞中核酸表觀遺傳調控（DNA/RNA甲基化-去甲基化）、脂肪酸和核苷酸在細胞內合成過程中關鍵酶的分子機制，明確其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用和調控機制，并建立高通量實體藥物篩選體系，篩選靶向性抗腫瘤先導藥物。近年來以通訊作者在化學生物學國際旗艦學術刊物(Nature Chemical Biology、Nature Communications、Cell Research、Chemical Science、PNAS、Elife等)上發(fā)表一系列SCI論文，獲得并轉化多項國際/美國/國內技術發(fā)明專利。

    地球上所有生命都由核酸和脂肪酸組成。核酸是遺傳信息載體(DNA和RNA)，脂肪酸是細胞膜主要成分。因此，細胞需耗費大量能源來確保核酸和脂肪酸的穩(wěn)定合成，并建立一整套監(jiān)管機制來對整個過程進行監(jiān)督和動態(tài)調控。相對于正常細胞，腫瘤具有瘋狂生長和廣泛轉移的致命特征。腫瘤如何通過改變正常的核酸和脂肪酸修飾調控方式來實現其特征？這是我們試圖探究的問題。

   研究內容-1：核酸表觀遺傳修飾通路關鍵酶的分子調控機制研究和新藥發(fā)現。細胞通過對DNA或RNA上特定堿基的修飾，來動態(tài)調控基因表達和蛋白翻譯，實現不同生物功能。這一調控跟腫瘤發(fā)生發(fā)展至關重要。我們主要研究DNA和RNA去甲基化酶的分子機制和在腫瘤中的生物功能，闡明它們識別核酸修飾的分子機制，并篩選靶向去甲基化酶的新型抗腫瘤藥物。

   研究內容-2：核酸生物合成與代謝通路關鍵酶的分子機制研究和新藥發(fā)現。核苷酸的生物合成是細胞主要生命活動之一，受嚴格的監(jiān)管和調控。而腫瘤細胞則需突破這些監(jiān)管來實現核苷酸的大量合成。我們主要鑒定和發(fā)現在腫瘤突破監(jiān)管的過程中的關鍵酶，研究并闡明其在腫瘤中的獨特分子機制，并篩選靶向這些關鍵酶的新型抗腫瘤藥物。

    研究內容-3：脂肪酸生物合成與代謝通路關鍵酶的分子機制研究和新藥發(fā)現。脂肪酸的生物合成也是細胞主要生命活動之一。其通過一系列酶催化底物蛋白上的脂肪酸修飾來實現脂肪酸的生物合成。我們主要研究這一系列酶動態(tài)識別和催化調控底物蛋白的分子機制，并篩選靶向該途徑酶系的新型抗腫瘤藥物。

1. 國家自然科學基金委面上項目，2021/01～2024/12，63萬元，主持；

2. 國家自然科學基金委重大研究計劃（培育），2019/01～2021/12，60萬元，主持；

3. 國家自然科學基金委優(yōu)秀青年科學基金項目，2018/01～2020/12，130萬元，主持；

4. 國家自然科學基金委面上項目，2016/01～2019/12，65萬元，主持；

5. 上海市2022年度“科技創(chuàng)新行動計劃”生物醫(yī)藥科技支撐專項項目，2022/04～2025/03，20萬元，主持；

6. 上海市2022年度“科技創(chuàng)新行動計劃”生物醫(yī)藥科技支撐專項項目，2020/09～2023/09，20萬元，主持；

7. 上海市“曙光計劃”項目，2021/01~2024/12，15萬元，主持；

8.上海交通大學海外人才引進項目，2015/01～2019/12，200萬，主持；

9. 985新藥平臺隊伍配套，2015/03～2018/12，30萬，主持；

1. Y.J. Mu^#, L. Zhang^#, *, J.Y. Hu^#, J.S. Zhou, H.W. Lin, C. He, H.Z. Chen*, and L. Zhang*. A fungal dioxygenase CcTet serves as a eukaryotic 6mA demethylase on duplex DNA. Nat. Chem. Biol., 2022, 18, 733.

2. R.Y. Shang, J. Cui, J.X. Li, X.X. Miao, L. Zhang, D.D. Xie, L. Zhang, H.W. Lin, W.H. Jiao. Nigerin and ochracenes J?L, new sesquiterpenoids from the marine sponge symbiotic fungus Aspergillus niger. Tetrahedron, 2022, 104, 132599.

3. P. Zhang^#, L. Zhang^#, *, Z.Y. Hou, H.W. Lin, H. Gao*, and L. Zhang*. Structural basis for the substrate recognition mechanism of ATP-sulfurylase domain of human PAPS synthase 2. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2021, 586, 1.

4. J.S. Zhou^#, L. Zhang^#, L.P. Zeng^#, L. Yu^#, Y.Y. Duan^#, S.Q. Shen^#, J.Y. Hu, P. Zhang, W.Y. Song, X.X. Ruan, J. Jiang, Y.N. Zhang, L. Zhou, J. Jia, X.D. Hang, C.L Tian, H.Z. Chen*, J.E. Cronan*, H.K. Bi*, L. Zhang*. Helicobacter pylori FabX contains a [4Fe-4S] cluster essential for unsaturated fatty acid synthesis. Nat. Commun., 2021, 12, 6932.

5. G.K. Chen^#, J.S. Zhou^#, Y.L. Zuo, W.P. Huo, J. Peng, M. Li, Y.N. Zhang, T.T. Wang, L. Zhang, L. Zhang*, H.H. Liang*. Structural basis for diguanylate cyclase activation by its binding partner in Pseudomonas aeruginosa. Elife. 2021, 10, e67289.

6. S.H. Xiao^#, S.Q. Guo, J. Han, Y.L. Sun, M.C. Wang, Y.T. Chen, X.Y. Fang, F. Yang, Y.J. Mu, L. Zhang, Y.L. Ding, N.X. Zhang, H.L. Jiang, K.X. Chen, K.H. Zhao, C. Luo, S.J. Chen*. High-Throughput-Methyl-Reading (HTMR) assay: a solution based on nucleotide methyl-binding proteins enables large-scale screening for DNA/RNA methyltransferases and demethylases. Nucleic Acids Res., 2021, 50, e9.

7. J.S. Zhou, L. Zhang, L. Zhang*. Advances on Mechanism and Drug Discovery of Type-II Fatty Acid Biosynthesis Pathway. Acta Chimica Sinia, 2020, 78, 1383.

8. T. R. Fu^#, L. P. Liu^#, Q. L. Yang^#, Y. X. Wang, P. Xu, L. Zhang, S. E. Liu, Q. Dai, Q. J. Ji, G. L. Xu, C. He, C. Luo* and L. Zhang*. Thymine DNA glycosylase recognizes the geometry alteration of minor grooves induced by 5-formylcytosine and 5-carboxylcytosine. Chem. Sci. 2019, 10, 7407.

9. S. Q. Shen^#, X. D Hang^#, J. J. Zhuang^#, L. Zhang*, H. K. Bi* and L. Zhang*. A back-door Phenylalanine coordinates the stepwise hexameric loading of acyl carrier protein by the fatty acid biosynthesis enzyme β-hydroxyacyl-acyl carrier protein dehydratase (FabZ). Int. J. Biol. Macromol. 2019, 128, 5.

10. X. Zhang^#, L. H. Wei^#, Y. X. Wang^#, Y. Xiao^#, J. Liu, W. Zhang, N. Yan, G. B. Amu, X. J. Tang, L. Zhang* and G. F. Jia*. Structural insights into FTO's catalytic mechanism for the demethylation of multiple RNA substrates. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2019, 116, 2919.

11. L. Zhang, J. F. Xiao, J. R. Xu, T. R. Fu, Z. W. Cao, L. Zhu, H. Z. Chen, X. Shen, H. L. Jiang and L. Zhang*. Crystal structure of FabZ-ACP complex reveals a dynamic seesaw-like catalytic mechanism of dehydratase in fatty acid biosynthesis. Cell Res. 2016, 26, 1330.

12. L. Zhang^#, W. Z. Chen^#, L. M. Iyer, J. Hu, G. Wang, Y. Fu, M. Yu, Q. Dai, L. Aravind and C. He. A TET homologue protein from Coprinopsis cinerea (CcTET) that biochemically converts 5-Methylcytosine to 5-Hydroxymethylcytosine, 5-Formylcytosine, and 5-Carboxylcytosine. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 4801.

13. L. Zhang^#, K. E. Szulwach^#, G. C. Hon^#, C. X. Song, B. Park, M. Yu, X. Y. Lu, Q. Dai, X. Wang, C. R. Street, H. P. Tan, J. H. Min, B. Ren, P. Jin, C. He. Tet-mediated covalent labelling of 5-methylcytosine for its genome-wide detection and sequencing. Nat. Commun. 2013, 4, 1517.

14. L. Zhang, X. Y. Lu, J. Y. Lu, H. H. Liang, Q. Dai, G. L. Xu, C. Luo, H. L. Jiang, C. He. Thymine DNA glycosylase specifically recognizes 5-carboxylcytosine-modified DNA. Nat. Chem. Biol. 2012, 8, 328.

15. C. He, L. Zhang, C. X. Song, M. Yu. Composition and Methods Related to Modification of 5-methylcytosine (5mC). 2012, Publication number: WO WO2012138973 A3 (PCT專利).

16. K. Jonas, C. He, T. A. Clark, L. Zhang, X. Y. Lu. Identification of 5-methyl-c in nucleic acid templates. 2013, Publication number: WO2013163207 A1 (PCT專利).

腫瘤化學生物學研究團隊由張良研究員于2014年建立。團隊主要從事癌癥相關的核酸與脂肪酸修飾調控分子機制研究和新藥發(fā)現工作。通過綜合運用化學生物學、結構生物學、細胞生物學、代謝組學和藥學等技術手段，尋找腫瘤在核酸表觀遺傳修飾調控、核酸合成與代謝、及脂肪酸合成與代謝途徑中的新靶標，闡明其分子作用新機制、篩選靶向該靶標的抗腫瘤新藥物。研究團隊先后獲得了國家重點研發(fā)計劃（培育）、國家自然科學優(yōu)秀青年基金和面上項目、上海市高層次人才項目和曙光計劃等項目的資助，具有從事開展相關研究的優(yōu)異科研條件。團隊培養(yǎng)的學生獲得了上海市優(yōu)秀畢業(yè)生、國家獎學金、瑞沃德基礎醫(yī)學明德獎學金、基礎醫(yī)學院一等獎學金等在內的多項獎學金。目前研究團隊在Nature Chemical Biology, Nature Communications, Cell Research, Chemical Science, JACS, PNAS等國際著名期刊已發(fā)表論文多篇，獲得并轉化了國際/國內專利多項。