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| 基礎醫(yī)學院張健課題組在Nat Chem Biol發(fā)表抑制結腸癌遷移的藥物設計新成果 | ||||||
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來源：醫(yī)藥生物信息學中心 作者：張健 2017-07-25
國際著名學術雜志《Nat Chem Biol》(影響因子15.065）于2017年7月24日在線發(fā)表了上海交通大學醫(yī)學院張健課題組與余健秀課題組的最新成果，研究合理設計了結腸癌轉移靶標APC-Asef蛋白相互作用的首個抑制劑MAIT-203，揭示APC-Asef相互作用介導結腸癌轉移的潛在通路機制，為結腸癌轉移的潛在治療開辟了新的方向。論文題為“Peptidomimetic inhibitors of APC-Asef interaction block colorectal cancer migration”。
結腸癌是世界第三大常見癌癥，死亡率高達60%，結腸癌惡性轉移是結腸癌患者高死亡率的主要原因之一。結腸腺瘤息肉易感蛋白(Adenomatous Polyposis Coli，APC)是與結腸癌發(fā)生發(fā)展密切相關的蛋白。臨床研究發(fā)現(xiàn)APC在80%以上的結腸癌惡性轉移患者中異常結合Asef蛋白并持續(xù)激活其鳥苷酸活化因子活性，從而在結腸癌的惡性轉移中發(fā)揮重要作用。為了探索APC-Asef蛋白相互作用是否可以作為阻斷結腸癌惡性轉移的靶標設計抑制劑，張健等進行了APC-Asef蛋白相互作用機制研究，發(fā)現(xiàn)Asef通過其ABR結構域的25個殘基結合在APC的ARM結構域表面超過2500?2寬大淺平口袋中。為了克服蛋白相互作用口袋大且表淺，不易設計抑制劑的天然缺陷，張健等發(fā)展了誘導契合的蛋白相互作用界面小分子設計方法，利用合理誘導APC口袋中殘基構象將APC原本難以結合小分子的寬大平坦口袋轉變?yōu)榄h(huán)形類藥性口袋，并采用結構為基礎的藥物設計方法優(yōu)化獲得結合APC口袋的首個抑制劑MAIT-203。該系列抑制劑可以選擇性阻斷APC-Asef蛋白相互作用，最高抑制活性Ki值高達15nM，強于APC-Asef蛋白相互作用親和力，且不影響APC和其他蛋白的親和力。進一步，他們證實該抑制劑可以通過破壞APC-Asef蛋白相互作用阻斷結腸癌的惡性轉移。利用該抑制劑，他們在研究中還識別了結腸癌中APC-Asef蛋白相互作用激活的直接下游GTPase為CDC42，并進而發(fā)現(xiàn)結腸癌中多個APC-Asef蛋白相互作用激活的信號通路。
課題組下一步的研究將深入探索結腸癌中APC-Asef蛋白相互作用調控的轉移通路機制，優(yōu)化先導化合物MAIT-203的成藥性，開發(fā)低毒高效的新型抗結腸癌惡性轉移藥物。
藥物設計方法的發(fā)展為重大疾病全新靶點識別和First-in-class藥物發(fā)現(xiàn)提供了高效突破工具。張健課題組自2009年起長期致力于與全新靶標相關的精準藥物設計工作，特別是在藥物設計方法發(fā)展，精準靶標識別和First-in-class藥物發(fā)現(xiàn)領域取得系列成績，以通訊作者在Nat Chem Biol, Chem Rev, Chem Soc Rev, Am J Hum Genet, Nucleic Acids Res, Bioinformatics, Structure, ACS Med Chem Lett等多個重要學術期刊上發(fā)表了一系列藥物設計成果。本研究由張健研究員聯(lián)合余健秀研究員共同完成，張健及余健秀為共同通訊作者，姜海明博士、鄧蓉博士以及楊秀巖博士為共同第一作者。此外，上海交通大學陳國強教授，吳更教授，華東理工大學李劍教授，中國科學院上海健康研究所秦樾研究員，中國科學院上海硅酸鹽所陳雨研究員對論文亦有貢獻。
文章鏈接：https://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.2442.html
