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2015年10月1日，《細胞》子刊《Cell Reports》在線發(fā)表了上海交通大學醫(yī)學院解剖學與組織胚胎學系徐天樂教授研究組題為《ASIC3 mediates itch sensation in response to coincident stimulation by acid and nonproton ligand》的研究論文。碩士研究生彭仲和助理研究員李偉廣博士在徐天樂教授的指導下，運用小鼠行為學分析結合疾病動物模型及電生理技術手段，揭示了酸敏感離子通道（acid-sensing ion channel, ASIC）在急、慢性癢覺感受中的作用及其機制。
慢性癢是一種長時程的感覺異常，往往不能通過抓撓瘙癢區(qū)而改善。由于反復抓撓常常加重皮膚的病理改變，引起皮膚組織的酸化，后者可激活外周感覺神經元上的ASIC通道。ASIC通道被激活后通透鈉離子，因而調控神經元的興奮性和感覺功能。徐天樂教授研究組長期致力于ASIC通道功能與調控機制研究，曾先后研究了脊髓背角神經元ASIC1a通道亞型（J Neurosci, 2007; 2012）和外周感覺神經元ASIC3通道亞型（Neuron, 2010; J Neurosci, 2013）在慢性痛中的作用。在此項新研究中，彭仲和李偉廣通過急性癢覺行為測試發(fā)現，酸化本身并不致癢，但是通過依賴于ASIC3通道的新機制，顯著增強了多肽類致癢劑SL-NH2引起的癢覺。運用電生理學手段，并結合化學合成與修飾、突變體分析等手段，他們發(fā)現多肽致癢劑能夠作為ASIC3通道的共激動劑，通過作用于ASIC3通道胞外區(qū)非質子配體感受域而延緩通道的脫敏（相當于增強通道的開放）過程。這一重要發(fā)現不僅進一步支持了ASIC3通道多模態(tài)激活模式（即可被質子激活又可被非質子配體激活），同時為ASIC3通道非質子配體激活途徑的在體生理意義提供了實驗證據。運用干皮癥小鼠模型研究，他們還發(fā)現了ASIC3在干皮癥引起的慢性癢中發(fā)揮重要作用，ASIC3基因敲除后能夠減輕干皮癥引起的慢性癢覺抓撓行為和皮膚病理改變。此外，ASIC3通道在慢性癢進展過程中能夠調控特定癢覺受體的表達水平，凸顯了ASIC3在瘙癢癥新機制中的關鍵性作用。因此，此項研究也為難治性瘙癢癥的治療提供了新思路。相關研究成果已經申請了中國發(fā)明專利。
圖注：左上，小鼠臉頰注射致癢劑或在干皮癥造模后導致小鼠產生癢覺樣抓撓行（該示意圖片源自網絡）；左中，干皮癥小鼠由于抓撓導致皮膚損傷；左下，干皮癥小鼠患處皮膚組織切片，顯示病理性增厚；右圖，ASIC3通道在慢性癢中作用的機制：質子與致癢劑（如多肽類致癢劑等）協同作用于ASIC3通道的非質子配體感受域，激活ASIC3通道并延緩通道的脫敏，進而加劇癢覺進展。在干皮癥模型中，ASIC3通道的功能易化還能引起癢覺受體（如MrgprC11）表達上調，加劇癢覺樣抓撓行為和皮膚炎癥。
這項研究得到了科技部973項目和國家自然科學基金的資助。同時，還得到了上海交通大學醫(yī)學院程曉陽副研究員以及美國德克薩斯大學朱曦教授的合作支持。
原文摘要：
ASIC3 mediates itch sensation in response to coincident stimulation by acid and nonproton ligand
The regulation and mechanisms underlying itch sensation are complex. We report here a role for acid-sensing ion channel 3 (ASIC3) in mediating itch evoked by certain pruritogens during tissue acidosis. Co-administration of acid with Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH2(SL-NH2) increased scratching behavior in wild-type, but not ASIC3 null mice, implicating a role of the channel in coincident detection of acidosis and pruritogens. Mechanistically, SL-NH2slowed down desensitization of proton-evoked current by targeting the previously identified nonproton ligand sensing domain located in the extracellular region of ASIC3 channels in primary sensory neurons. Ablation of ASIC3 gene reduced dry skin-induced scratching behavior and pathological changes under conditions with concomitant inflammation. Taken together, our data suggest that ASIC3 mediates itch sensation via coincident detection of acidosis and nonproton ligands that act at the nonproton ligand sensing domain of the channel.
原文鏈接：http://www.cell.com/cell-reports/pdfExtended/S2211-1247(15)01013-X
徐天樂研究組鏈接：http://bmf.shsmu.edu.cn/xulab/
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