2015年11月2日，國(guó)際高端生命科學(xué)雜志《e-生命》（《eLife》）在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐天樂教授研究組題為“Tissue acidosis induces neuronal necroptosis via ASIC1a channel independent of its ionic conduction”的新成果，揭示缺血性腦卒中分子病理新機(jī)制，并且鑒定了介導(dǎo)缺血性神經(jīng)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵信號(hào)分子，為指導(dǎo)腦卒中防治提供了新線索和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
缺血性腦卒中是一種高發(fā)性，高致殘和高致死性疾病。然而，目前治療缺血性腦卒中的有效藥物極為稀缺，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）僅僅批準(zhǔn)了一種溶栓藥物t-PA用于臨床治療。即便如此，t-PA依然具有治療有效時(shí)間窗短，易引起繼發(fā)性腦出血等諸多應(yīng)用局限性。因此，研究致病機(jī)理并鑒定由缺血引起的神經(jīng)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵信號(hào)分子，就成為了腦卒中相關(guān)研究的重中之重。徐天樂教授研究組以往的研究支持酸敏感離子通道1a（ASIC1a）是缺血性腦卒中治療的新型分子靶點(diǎn)（Neuron, 2005; J Neurosci, 2011; 2013; Cell Death Differ, 2013）。然而ASIC1a通道介導(dǎo)缺血性神經(jīng)細(xì)胞損傷的下游信號(hào)分子始終不清，嚴(yán)重妨礙了其作為腦卒中治療藥物靶點(diǎn)的開發(fā)研究。此項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，缺血致氧氣和葡萄糖缺失，進(jìn)而引起腦組織酸化，導(dǎo)致作為ASIC1a通道的配體——質(zhì)子的濃度持續(xù)升高，一方面激活A(yù)SIC1a通道并促使其脫敏；另一方面在質(zhì)子配體的作用下，ASIC1a蛋白與一種重要的細(xì)胞內(nèi)死亡誘發(fā)激酶RIP1特異性結(jié)合，引發(fā)后者的磷酸化，進(jìn)而激活神經(jīng)細(xì)胞程序性壞死（necroptosis）進(jìn)程，導(dǎo)致腦組織壞死。特異性抑制RIP1的磷酸化或者敲減RIP1的蛋白表達(dá)，都可以高效的抑制神經(jīng)元程序性壞死。有趣的是，在這一重要病理過(guò)程中，身為離子通道的ASIC1a卻“不務(wù)正業(yè)”，與RIP1的結(jié)合以及RIP1磷酸化都與其“本職工作”－－離子流通功能無(wú)關(guān)。這一新發(fā)現(xiàn)顛覆了缺血過(guò)程中細(xì)胞鈣離子超載致死的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，為基于ASIC1a通道的腦卒中治療藥物研究提供了全新的理論指導(dǎo)。鑒于多發(fā)性硬化癥，亨廷頓氏癥等神經(jīng)退行性疾病也伴有明顯的神經(jīng)組織酸化，該新發(fā)現(xiàn)對(duì)包括這些疾病在內(nèi)的其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病防治的廣泛指導(dǎo)意義有待進(jìn)一步研究。
ASIC1a通道介導(dǎo)腦卒中神經(jīng)細(xì)胞程序性壞死模式圖。（上）：正常生理狀態(tài)下，細(xì)胞外pH值為中性，ASIC1a的C末端與未知蛋白結(jié)合，掩蓋了其RIP1結(jié)合序列，此時(shí)ASIC1a不與RIP1發(fā)生相互作用，且無(wú)離子流通。（下）：缺血性腦卒中導(dǎo)致腦組織酸化，持續(xù)升高的質(zhì)子配體在激活A(yù)SIC1a（可致鈉離子和鈣離子內(nèi)流）并繼而促使其脫敏的同時(shí)，導(dǎo)致通道構(gòu)象變化，未知蛋白解離，ASIC1a的C末端與RIP1結(jié)合進(jìn)而導(dǎo)致后者磷酸化，啟動(dòng)神經(jīng)元程序性壞死過(guò)程，引起腦組織損傷。
這項(xiàng)工作由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后王宜之和博士研究生王晶晶作為共同第一作者完成，研究工作得到了國(guó)家科技部、自然基金委和中國(guó)博士后基金等支持。同時(shí)還得到了美國(guó)University of Texas的朱曦教授和Morehouse School of Medicine的熊志剛教授的合作支持。
原文摘要：Acidotoxicity is common among neurological diseases, such as ischemic stroke. Traditionally, Ca2+ influx via homomeric acid-sensing ion channel 1a (ASIC1a) was considered as the leading cause of ischemic acidotoxicity. Here we show that extracellular protons trigger a novel form of neuronal necroptosis via ASIC1a, but independent of its ion-conducting function. We identified serine/threonine kinase receptor interaction protein 1 (RIP1) as a critical component in this form of neuronal necroptosis. Acid stimulation recruits RIP1 to ASIC1a C-terminus, causing RIP1 phosphorylation and subsequent neuronal death. In a mouse model of focal ischemia, middle cerebral artery occlusion causes RIP1-ASIC1a association and RIP1 phosphorylation in affected brain areas. Deletion of Asic1a gene significantly prevents RIP1 phosphorylation and brain damage, suggesting an important role of ASIC1a-mediated RIP1 activation in ischemic neuronal injury. Our findings indicate that extracellular protons function as a novel endogenous ligand that triggers neuronal necroptosis during ischemia via ASIC1a independent of its channel function.
原文鏈接：http://elifesciences.org/content/elife/4/e05682.full.pdf
徐天樂研究組鏈接：http://bmf.shsmu.edu.cn/xulab/
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