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近日，重要國(guó)際癌癥學(xué)術(shù)期刊《Cancer Research》（影響因子9.3）在2015年5月1日版期刊發(fā)表上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞分化與凋亡教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鄧炯組題為“Lung Tumor Suppressor GPRC5A Binds EGFR and Restrains Its Effector Signaling”的研究論文。并將該論文中的圖作為封面照片。該論文揭示了肺癌發(fā)生過(guò)程中的一個(gè)新機(jī)理。
肺癌的發(fā)生過(guò)程中，有多種突變的驅(qū)動(dòng)癌基因（driver oncogenes）起了至關(guān)重要的作用，這包括，EGFR, K-RAS, ALK, HER2, PI3KCA等等。這些驅(qū)動(dòng)癌基因的發(fā)現(xiàn)為肺癌的靶向治療提供了重要的防治分子靶點(diǎn)。然而，仍有約一半的肺癌，其驅(qū)動(dòng)癌基因不清楚。發(fā)現(xiàn)新的肺癌的驅(qū)動(dòng)癌基因或驅(qū)動(dòng)癌通路，可為治療肺癌提供新的靶點(diǎn)。
GPRC5A是新發(fā)現(xiàn)的肺腫瘤抑制基因，該基因在肺組織中有特異性表達(dá)，它在其他組織中很少表達(dá)，這提示，該基因在肺組織中有特殊作用。Gprc5a-敲除小鼠會(huì)發(fā)生肺癌，而且與人肺癌的病理過(guò)程十分接近。這提示了，該肺癌模型有很好的基礎(chǔ)理論研究?jī)r(jià)值。然而，該模型肺癌發(fā)生的機(jī)制還不十分清楚。
鐘霜霜等在鄧炯研究員的指導(dǎo)下，利用野生型和突變型小鼠氣管上皮細(xì)胞中許多基因表達(dá)水平的不同，發(fā)現(xiàn)EGFR信號(hào)通路在Gprc5a-敲除小鼠肺上皮細(xì)胞中發(fā)生異常性激活。這提示，該通路的激活可能在肺組織的病例變化中起作用。通過(guò)一些列體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，鐘霜霜等發(fā)現(xiàn)，GPRC5A可以通過(guò)跨膜區(qū)域與EGFR發(fā)生物理作用，從而起到抑制EGFR的作用。重要的是，Gprc5a-敲除小鼠肺上皮細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)EGFR通路的依賴(lài)性大增，這反映出“癌信號(hào)成癮”的特征。相關(guān)的是，該信號(hào)通路的異常性激活或高表達(dá)在小鼠肺組織中得到了證實(shí)，即在小鼠肺腫瘤中發(fā)現(xiàn)EGFR的異常性高表達(dá)。而抑制EGFR則可抑制肺腫瘤的生長(zhǎng)。
更重要的是，GPRC5A對(duì)EGFR調(diào)控作用在人肺癌細(xì)胞中也得到了證實(shí)，并在人炎癥肺組織中發(fā)現(xiàn)支持證據(jù)，即EGFR異常性高表達(dá)，而GPRC5A沒(méi)有表達(dá)，肺組織炎癥被認(rèn)為是與肺癌發(fā)生非常相關(guān)，因而這種相互調(diào)控關(guān)系被認(rèn)為與肺腫瘤的發(fā)生有關(guān)。
這篇論文得到了同行專(zhuān)家的關(guān)注，并被選做該期雜志的封面照片。這是國(guó)際癌癥專(zhuān)家們對(duì)這項(xiàng)工作的肯定與贊許，也是我們學(xué)校在該領(lǐng)域科研所取得成果和榮譽(yù)。
該項(xiàng)研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目的支持。
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